Změny ve striatální vazbě [11C]ORM-13070 vyvolané měnícími se hladinami endogenního noradrenalinu (AIMI2)
Změny ve striatální vazbě [11C]ORM-13070 vyvolané měnícími se hladinami endogenního noradrenalinu – PET studie u zdravých lidských subjektů
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Cíle
Primárním cílem studie je dále prozkoumat, zda striatální vychytávání [11C]ORM-13070 může být sníženo fyziologickými a farmakologickými výzvami, které zvyšují synaptické koncentrace endogenního agonisty alfa2C-adrenoceptoru, noradrenalinu, v lidském mozku.
Metodologie
PET bude použit ke studiu účinků dvou různých noradrenalinových testů na striatální vychytávání nového alfa2C-adrenoceptorového zobrazovacího činidla, [11C]ORM-13070. Každý z osmi subjektů studie podstoupí jeden základní PET sken bez jakékoli předchozí léčby a dva skeny se dvěma různými noradrenalinovými provokačními dávkami: i.v. infuze ketaminu a jednorázové perorální dávky atomoxetinu v kombinaci s chladovým presorickým testem. Pořadí základního skenování a dalších skenů pro každý subjekt bude založeno na vyvážené randomizaci. Dvojitě zaslepené podávání předléčení nebude možné, ale data ze skenování PET budou analyzována osobou, která nezná identitu léčby. Budou odebírány vzorky žilní krve pro stanovení koncentrací indikátoru [11C]ORM-13070 a jeho radioaktivních metabolitů, testovaných léků atomoxetin a ketamin a endogenního noradrenalinu jako biomarkeru použitých provokačních testů. Krevní tlak a srdeční frekvence budou měřeny jako fyziologické indikátory aktivace sympatiku. Bezpečnost subjektu bude monitorována vitálními funkcemi, dotazováním a klinickým pozorováním. Vazebný potenciál indikátoru ve striatu na začátku bude porovnán s vazebným potenciálem indikátoru po každé z noradrenalinových expozic.
Velikost vzorku
Do studie bude zahrnuto osm zdravých mužských subjektů. Přerušené předměty mohou být nahrazeny novými předměty podle rozhodnutí hlavního zkoušejícího
Délka léčby
Po screeningové návštěvě bude interval maximálně 45 dní před první návštěvou PET. Každý subjekt podstoupí 3 PET skeny: základní PET sken a dva skeny s noradrenalinem. PET experimenty každého subjektu budou odděleny intervaly alespoň 5 dnů. Návštěva na konci studie se uskuteční do 21 dnů po posledním PET skenu.
Hodnocení
Účinnost: Obsazení alfa2C-adrenoceptorů v nucleus caudatus a putamen bude hodnoceno pomocí PET zobrazovacího činidla [11C]ORM-13070 po podání dvou noradrenalinových provokací, ketaminu a atomoxetinu v kombinaci s chladovým presorovým testem. Rozdíly v obsazení striatálního receptoru indikátorem budou posouzeny pomocí zavedených referenčních tkáňových modelů a vazebných potenciálů nepohyblivého kompartmentu (BPND) podle rovnice: Obsazení = [(BPND bl - BPND výzva) / BPNDbl x 100 %] . Plazmatické koncentrace noradrenalinu budou měřeny jako biochemický biomarker před a po intervencích k ověření použitých noradrenalinových výzev. Krevní tlak a srdeční frekvence budou použity jako fyziologické biomarkery.
Bezpečnost: Během návštěv PET budou sledovány vitální funkce, subjektivní příznaky a EKG. Subjekty zůstanou ve studijním centru minimálně 4 hodiny po každém PET skenu, poté bude subjekt propuštěn na základě klinického hodnocení s bezpečnostním kontrolním seznamem.
Farmakokinetika: Vzorky žilní krve budou odebírány za účelem stanovení koncentrací indikátoru [11C]ORM-13070 a jeho radioaktivních metabolitů a látek před ošetřením atomoxetinu a ketaminu v předem definovaných časových bodech, aby byly poskytnuty informace o frakci intaktního indikátoru v krvi a dokumentovat expozici farmakologickým činidlům během PET skenů. Nebudou prováděny žádné formální farmakokinetické výpočty.
Statistické metody:
Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika: Rozdíly ve striatálním vychytávání [11C]ORM-13070 mezi výchozím stavem a různými předléčeními budou považovány za primární výslednou proměnnou a bude provedena statistická analýza s analýzou rozptylu. Bude provedena deskriptivní statistická analýza stopovacích frakcí v krvi během skenů a koncentrací použitých činidel pro předběžnou úpravu. Demografické a jiné výchozí údaje, laboratorní stanovení bezpečnosti, fyzikální vyšetření, TK, HR, EKG, AE a souběžné léčby budou shrnuty s popisnými statistikami nebo uvedeny.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Turku, Finsko
- Clinical Research Services Turku (CRST) / Turku PET Centre
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Byl získán písemný informovaný souhlas (IC).
- Dobrý celkový zdravotní stav zjištěný podrobnou anamnézou, laboratorními vyšetřeními a fyzikálním vyšetřením.
- Muži ve věku 20 až 40 let (včetně).
- Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18-28 kg/m2 (včetně).
- Hmotnost 60-100 kg (včetně).
Kritéria vyloučení:
- Podezření na špatné dodržování protokolu nebo neschopnost dobře komunikovat s personálem studie.
- Žíly nevhodné pro opakovanou venepunkci.
- Genotyp pomalého nebo ultrarychlého metabolizátoru CYP2D6.
- Důkaz klinicky významného kardiovaskulárního, renálního, jaterního, hematologického, gastrointestinálního, plicního, metabolicko-endokrinního, neurologického, urogenitálního nebo psychiatrického onemocnění podle posouzení zkoušejícího.
- Jakýkoli stav vyžadující pravidelnou souběžnou medikaci včetně rostlinných produktů nebo pravděpodobně vyžadující souběžnou medikaci během studie.
- Náchylnost k závažným alergickým reakcím.
- Příjem jakéhokoli léku, který by mohl ovlivnit výsledek studie, během 2 týdnů před podáním indikátoru (2 měsíce u léků indukujících enzymy, jako je rifampicin nebo karbamazepin), nebo méně než 5krát poločas léku.
- Pravidelná konzumace více než 21 jednotek alkoholu týdně (1 jednotka = 4 cl lihoviny, cca 13 g alkoholu).
- Současné používání výrobků obsahujících nikotin více než 5 cigaret nebo ekvivalent/den.
- Neschopnost zdržet se užívání výrobků obsahujících nikotin během pobytu ve studijním centru.
- Neschopnost zdržet se konzumace nápojů obsahujících kofein během pobytu ve studijním centru, např. sklon k bolestem hlavy při zdržení se nápojů obsahujících kofein.
- Darování krve nebo ztráta významného množství krve během 2 měsíců před screeningovou návštěvou.
- Abnormální nález 12svodového elektrokardiogramu (EKG) klinicky významný po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech při screeningové návštěvě
- Srdeční frekvence (HR) < 40 tepů/minutu nebo > 90 tepů/minutu po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech při screeningové návštěvě.
- Při screeningové návštěvě systolický krevní tlak (TK) < 90 mmHg nebo > 140 mmHg po 10 minutách v poloze na zádech, diastolický TK < 50 mmHg nebo > 90 mmHg po 10 minutách v poloze na zádech.
- Jakákoli abnormální laboratorní hodnota, vitální funkce nebo výsledek fyzikálního vyšetření, které mohou podle názoru zkoušejícího narušit interpretaci výsledků testu nebo způsobit zdravotní riziko pro subjekt, pokud se účastní studie.
- Anamnéza zneužívání drog nebo pozitivní výsledek testu na zneužívání drog.
- Pozitivní sérologie na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb).
- Anatomická abnormalita na MRI mozku, která může podle názoru zkoušejícího narušovat interpretaci výsledků PET.
- Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení výsledků nebo představoval zdravotní riziko pro subjekt.
- Účast v jiné klinické studii léčiv během 3 měsíců před touto studií.
- Účast na předchozí studii PET nebo jiné lékařské nebo pracovní vystavení významným dávkám ionizujícího záření.
- Jakákoli kontraindikace k MRI mozku.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: ZÁKLADNÍ_VĚDA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: SINGL
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Ketamin
Ketamin bude podáván intravenózně pomocí infuze v pseudoustáleném stavu s cílovou plazmatickou koncentrací 300 ng/ml počínaje 15 minut před PET skenem a pokračovat po celou dobu skenování.
|
Ostatní jména:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Atomoxetin a studený presorový test
Perorální dávka přibližně 1,2 mg/kg (rozmezí 1,12-1,26
mg/kg) atomoxetinu se podává 1 hodinu před PET skeny.
Studený tlakový test se používá jako fyziologický noradrenergní stimul.
Chodidlo subjektu je umístěno do vodní nádrže o teplotě 8 °C po dobu trvání PET skenu.
|
Ostatní jména:
Ostatní jména:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
Placebo kapsle se podávají k napodobení léčby atomoxetinem při každé léčebné návštěvě kromě návštěvy atomoxetinem.
Základní PET sken s [11C]ORM-13070 bude proveden u všech subjektů pouze s léčbou placebem.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Obsazenost receptoru
Časové okno: 5-30 minut
|
Obsazení alfa2C-adrenoceptoru ve striatu bude hodnoceno porovnáním množství absorpce traceru během kontrolního skenování s množstvím absorpce traceru během noradrenalinových výzev.
Toto hodnocení bude provedeno, jakmile budou k dispozici výsledky všech 3 skenů pro každý subjekt.
|
5-30 minut
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Juha Rinne, PhD, Turku PET Centre
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Fyziologické účinky léků
- Adrenergní látky
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Depresiva centrálního nervového systému
- Agenti periferního nervového systému
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Anestetika, disociační
- Anestetika, nitrožilní
- Anestetika, generále
- Anestetika
- Antagonisté excitačních aminokyselin
- Excitační aminokyselinové látky
- Inhibitory vychytávání neurotransmiterů
- Membránové transportní modulátory
- Inhibitory adrenergního vychytávání
- Ketamin
- Atomoxetin hydrochlorid
Další identifikační čísla studie
- AIMI 2
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .