Ændringer i striatal [11C]ORM-13070 binding fremkaldt af ændrede niveauer af endogent noradrenalin (AIMI2)

Mål

Det primære formål med undersøgelsen er yderligere at undersøge, om striatal [11C]ORM-13070 optagelse kan reduceres af fysiologiske og farmakologiske udfordringer, der øger de synaptiske koncentrationer af den endogene alpha2C-adrenoceptoragonist, noradrenalin, i den menneskelige hjerne.

Metodik

PET vil blive brugt til at studere virkningerne af to forskellige noradrenalin-udfordringer på den striatale optagelse af det nye alpha2C-adrenoceptor billeddannende middel, [11C]ORM-13070. Hver af de otte forsøgspersoner vil gennemgå en baseline PET-scanning uden nogen forbehandling og to scanninger med to forskellige noradrenalin-udfordringer: i.v. infusion af ketamin og en enkelt oral dosis atomoxetin kombineret med koldtrykstest. Rækkefølgen af ​​baseline-scanningen og de andre scanninger for hvert emne vil være baseret på balanceret randomisering. Dobbeltblind administration af forbehandlingerne vil ikke være mulig, men PET-scanningsdataene vil blive analyseret af en person, der ikke er bekendt med behandlingens identitet. Venøse blodprøver vil blive indsamlet til bestemmelse af koncentrationer af [11C]ORM-13070-sporstoffet og dets radioaktive metabolitter, testlægemidlerne atomoxetin og ketamin og endogent noradrenalin som en biomarkør for de anvendte udfordringer. Blodtryk og hjertefrekvens vil blive målt som fysiologiske indikatorer for sympatisk aktivering. Emnets sikkerhed vil blive overvåget af vitale tegn, afhøring og klinisk observation. Bindingspotentialet for sporstoffet i striatum ved baseline vil blive sammenlignet med sporstofbindingspotentialet efter hver af noradrenalin-udfordringerne.

Prøvestørrelse

Otte raske mandlige forsøgspersoner vil blive inkluderet i undersøgelsen. Afbrudte emner kan erstattes af nye emner efter beslutning af hovedefterforskeren

Behandlingens varighed

Efter screeningsbesøget vil der højst være et interval på 45 dage før første PET-besøg. Hvert forsøgsperson vil gennemgå 3 PET-scanninger: en baseline PET-scanning og to scanninger med noradrenalin-udfordringer. Hvert forsøgspersons PET-forsøg vil blive adskilt med intervaller på mindst 5 dage. Et afsluttende studiebesøg vil finde sted inden for 21 dage efter sidste PET-scanning.

Vurderinger

Effektivitet: Alpha2C-adrenoceptorbelægning i caudatkernen og putamen vil blive vurderet ved hjælp af PET-billeddannelsesmidlet [11C]ORM-13070 efter administration af to noradrenalin-provokationer, ketamin og atomoxetin kombineret med koldpressor-testen. Forskelle i striatal receptorbesættelse af sporstoffet vil blive vurderet ved hjælp af etablerede referencevævsmodeller og bindingspotentialerne for det ikke-forskydbare kompartment (BPND) i henhold til ligningen: Occupancy = [(BPND bl - BPND challenge) / BPNDbl x 100%] . Plasma noradrenalin koncentrationer vil blive målt som en biokemisk biomarkør før og efter interventionerne for at validere de anvendte noradrenalin udfordringer. Blodtryk og hjertefrekvens vil blive brugt som fysiologiske biomarkører.

Sikkerhed: Vitale tegn, subjektive symptomer og EKG vil blive overvåget under PET-besøgene. Forsøgspersonerne forbliver på studiecentret i minimum 4 timer efter hver PET-skanning, hvorefter forsøgspersonen udskrives på baggrund af klinisk evaluering med sikkerhedstjekliste.

Farmakokinetik: Venøse blodprøver vil blive indsamlet til bestemmelse af koncentrationer af [11C]ORM-13070 sporstoffet og dets radioaktive metabolitter og forbehandlingsmidlerne atomoxetin og ketamin på foruddefinerede tidspunkter for at give information om fraktionen af ​​intakt sporstof i blod og til at dokumentere eksponeringen for de farmakologiske midler under PET-scanningerne. Der vil ikke blive udført formelle farmakokinetiske beregninger.

Statistiske metoder:

Effekt, sikkerhed og farmakokinetik: Forskelle i striatal [11C]ORM-13070-optagelse mellem baseline-tilstanden og de forskellige forbehandlinger vil blive betragtet som en primær udfaldsvariabel, og statistisk analyse vil blive udført med variansanalyse. Der vil blive udført beskrivende statistisk analyse af sporstoffraktionerne i blodet under scanningerne og koncentrationerne af de anvendte forbehandlingsmidler. Demografiske og andre basisdata, laboratoriesikkerhedsbestemmelser, fysisk undersøgelse, BP, HR, EKG, AE'er og samtidige behandlinger vil blive opsummeret med beskrivende statistikker eller listet.