Veränderungen in der striatalen [11C]ORM-13070-Bindung, hervorgerufen durch wechselnde Konzentrationen von endogenem Noradrenalin (AIMI2)

Ziele

Das Hauptziel der Studie besteht darin, weiter zu untersuchen, ob die striatale [11C]ORM-13070-Aufnahme durch physiologische und pharmakologische Herausforderungen verringert werden kann, die die synaptischen Konzentrationen des endogenen Alpha2C-Adrenozeptor-Agonisten Noradrenalin im menschlichen Gehirn erhöhen.

Methodik

PET wird verwendet, um die Auswirkungen von zwei verschiedenen Noradrenalin-Provokationen auf die striatale Aufnahme des neuartigen bildgebenden Mittels für Alpha2C-Adrenozeptoren, [11C]ORM-13070, zu untersuchen. Jeder der acht Studienteilnehmer wird einem Basis-PET-Scan ohne Vorbehandlung und zwei Scans mit zwei verschiedenen Noradrenalin-Provokationen unterzogen: i.v. Infusion von Ketamin und einer oralen Einzeldosis Atomoxetin in Kombination mit einem Kältetest. Die Reihenfolge des Grundlinienscans und der anderen Scans für jedes Subjekt basiert auf einer ausgewogenen Randomisierung. Eine doppelblinde Verabreichung der Vorbehandlungen ist nicht möglich, aber die PET-Scandaten werden von einer Person analysiert, die die Behandlungsidentität nicht kennt. Venöse Blutproben werden zur Bestimmung der Konzentrationen des [11C]ORM-13070-Tracers und seiner radioaktiven Metaboliten, der Testmedikamente Atomoxetin und Ketamin sowie von endogenem Noradrenalin als Biomarker der verwendeten Herausforderungen entnommen. Blutdruck und Herzfrequenz werden als physiologische Indikatoren der sympathischen Aktivierung gemessen. Die Sicherheit des Probanden wird durch Vitalzeichen, Befragung und klinische Beobachtung überwacht. Das Bindungspotential des Tracers im Striatum zu Studienbeginn wird mit dem Tracer-Bindungspotential nach jeder der Noradrenalin-Provokationen verglichen.

Stichprobengröße

Acht gesunde männliche Probanden werden in die Studie eingeschlossen. Aufgegebene Probanden können nach Entscheidung des Hauptprüfarztes durch neue Probanden ersetzt werden

Dauer der Behandlung

Nach dem Screening-Besuch wird ein Intervall von höchstens 45 Tagen bis zum ersten PET-Besuch eingehalten. Jedes Subjekt wird 3 PET-Scans unterzogen: einem Basis-PET-Scan und zwei Scans mit Noradrenalin-Herausforderungen. Die PET-Experimente jedes Probanden werden durch Intervalle von mindestens 5 Tagen getrennt. Ein Studienabschlussbesuch findet innerhalb von 21 Tagen nach dem letzten PET-Scan statt.

Bewertungen

Wirksamkeit: Die Belegung der Alpha2C-Adrenozeptoren im Nucleus caudatus und im Putamen wird mit dem PET-Bildgebungsmittel [11C]ORM-13070 nach der Verabreichung von zwei Noradrenalin-Provokationen, Ketamin und Atomoxetin, in Kombination mit dem Kaltpressortest bewertet. Unterschiede in der striatalen Rezeptorbelegung des Tracers werden unter Verwendung etablierter Referenzgewebemodelle und der Bindungspotentiale des nicht verdrängbaren Kompartiments (BPND) gemäß der Gleichung bewertet: Belegung = [(BPND bl - BPND Challenge) / BPNDbl x 100 %] . Plasma-Noradrenalin-Konzentrationen werden als biochemischer Biomarker vor und nach den Eingriffen gemessen, um die eingesetzten Noradrenalin-Provokationen zu validieren. Als physiologische Biomarker werden Blutdruck und Herzfrequenz verwendet.

Sicherheit: Vitalfunktionen, subjektive Symptome und EKG werden während der PET-Besuche überwacht. Die Probanden bleiben nach jedem PET-Scan mindestens 4 Stunden im Studienzentrum, danach wird der Proband auf der Grundlage einer klinischen Bewertung mit einer Sicherheitscheckliste entlassen.

Pharmakokinetik: Zur Bestimmung der Konzentrationen des [11C]ORM-13070-Tracers und seiner radioaktiven Metaboliten sowie der Vorbehandlungsmittel Atomoxetin und Ketamin werden zu vordefinierten Zeitpunkten venöse Blutproben entnommen, um Informationen über den Anteil des intakten Tracers zu erhalten im Blut und um die Exposition gegenüber den pharmakologischen Wirkstoffen während der PET-Untersuchungen zu dokumentieren. Es werden keine formalen pharmakokinetischen Berechnungen durchgeführt.

Statistische Methoden:

Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik: Unterschiede in der striatalen [11C]ORM-13070-Aufnahme zwischen dem Ausgangszustand und den verschiedenen Vorbehandlungen werden als primäre Ergebnisvariable betrachtet und eine statistische Analyse mit Varianzanalyse durchgeführt. Es erfolgt eine deskriptive statistische Analyse der Tracerfraktionen im Blut während der Scans und der Konzentrationen der eingesetzten Vorbehandlungsmittel. Demografische und andere Ausgangsdaten, Laborsicherheitsbestimmungen, körperliche Untersuchung, Blutdruck, Herzfrequenz, EKG, UE und begleitende Behandlungen werden mit deskriptiven Statistiken zusammengefasst oder aufgelistet.