Endringer i striatal [11C]ORM-13070-binding fremkalt av endrede nivåer av endogent noradrenalin (AIMI2)

Mål

Hovedmålet med studien er å undersøke videre om striatalt [11C]ORM-13070-opptak kan reduseres av fysiologiske og farmakologiske utfordringer som øker de synaptiske konsentrasjonene av den endogene alfa2C-adrenoceptoragonisten, noradrenalin, i den menneskelige hjernen.

Metodikk

PET vil bli brukt til å studere effekten av to forskjellige noradrenalinutfordringer på det striatale opptak av det nye alpha2C-adrenoceptorbildemidlet, [11C]ORM-13070. Hvert av de åtte studiepersonene vil gjennomgå én baseline PET-skanning uten forbehandling og to skanninger med to forskjellige noradrenalinutfordringer: i.v. infusjon av ketamin og en enkelt oral dose atomoksetin kombinert med kaldpressortest. Sekvensen av grunnlinjeskanningen og de andre skanningene for hvert emne vil være basert på balansert randomisering. Dobbeltblind administrering av forbehandlingene vil ikke være mulig, men PET-skanningsdataene vil bli analysert av en person som ikke kjenner til behandlingsidentiteten. Venøse blodprøver vil bli samlet inn for bestemmelse av konsentrasjoner av [11C]ORM-13070-sporstoffet og dets radioaktive metabolitter, testmedikamentene atomoksetin og ketamin, og endogent noradrenalin som en biomarkør for de aktuelle utfordringene. Blodtrykk og hjertefrekvens vil bli målt som fysiologiske indikatorer på sympatisk aktivering. Fagets sikkerhet vil bli overvåket med vitale tegn, avhør og klinisk observasjon. Bindingspotensialet til sporstoffet i striatum ved baseline vil bli sammenlignet med sporstoffets bindingspotensial etter hver av noradrenalinutfordringene.

Prøvestørrelse

Åtte friske mannlige forsøkspersoner vil bli inkludert i studien. Utgåtte emner kan erstattes av nye emner som bestemt av hovedetterforskeren

Behandlingens varighet

Etter screeningbesøket vil det være et intervall på ikke mer enn 45 dager før første PET-besøk. Hvert forsøksperson vil gjennomgå 3 PET-skanninger: en baseline PET-skanning, og to skanninger med noradrenalin-utfordringer. PET-eksperimentene til hvert individ vil bli adskilt med intervaller på minst 5 dager. Et studiesluttbesøk vil finne sted innen 21 dager etter siste PET-skanning.

Vurderinger

Effekt: Alfa2C-adrenoseptoropptak i caudatikjernen og putamen vil bli vurdert ved bruk av PET-bildemiddelet [11C]ORM-13070 etter administrering av to noradrenalin-utfordringer, ketamin og atomoksetin kombinert med kaldpressortesten. Forskjeller i striatal reseptoropptak av sporstoffet vil bli vurdert ved bruk av etablerte referansevevsmodeller og bindingspotensialene til det ikke-forskyvbare kompartmentet (BPND) i henhold til ligningen: Occupancy = [(BPND bl - BPND challenge) / BPNDbl x 100%] . Plasma noradrenalinkonsentrasjoner vil bli målt som en biokjemisk biomarkør før og etter intervensjonene for å validere de anvendte noradrenalinutfordringene. Blodtrykk og hjertefrekvens vil bli brukt som fysiologiske biomarkører.

Sikkerhet: Vitale tegn, subjektive symptomer og EKG vil bli overvåket under PET-besøkene. Forsøkspersonene vil forbli på studiesenteret i minimum 4 timer etter hver PET-skanning, hvoretter forsøkspersonen utskrives basert på klinisk evaluering med sikkerhetssjekkliste.

Farmakokinetikk: Venøse blodprøver vil bli samlet inn for bestemmelse av konsentrasjoner av [11C]ORM-13070-sporstoffet og dets radioaktive metabolitter, og forbehandlingsmidlene atomoksetin og ketamin på forhåndsdefinerte tidspunkter for å gi informasjon om fraksjonen av intakt sporstoff. i blod og for å dokumentere eksponeringen for de farmakologiske midlene under PET-skanningen. Ingen formelle farmakokinetiske beregninger vil bli utført.

Statistiske metoder:

Effekt, sikkerhet og farmakokinetikk: Forskjeller i striatalt [11C]ORM-13070-opptak mellom baseline-tilstanden og de forskjellige forbehandlingene vil betraktes som en primær utfallsvariabel og statistisk analyse vil bli utført med variansanalyse. Beskrivende statistisk analyse av sporstofffraksjonene i blodet under skanningene og konsentrasjonene av de anvendte forbehandlingsmidlene vil bli utført. Demografiske og andre grunnlinjedata, laboratoriesikkerhetsbestemmelser, fysisk undersøkelse, BP, HR, EKG, AE og samtidige behandlinger vil bli oppsummert med beskrivende statistikk eller listet opp.