Cambios en la unión de [11C]ORM-13070 estriatal provocados por niveles cambiantes de noradrenalina endógena (AIMI2)

Objetivos

El objetivo principal del estudio es investigar más a fondo si la captación de [11C]ORM-13070 estriatal puede reducirse mediante desafíos fisiológicos y farmacológicos que aumentan las concentraciones sinápticas del agonista endógeno del adrenoceptor alfa2C, la noradrenalina, en el cerebro humano.

Metodología

La PET se utilizará para estudiar los efectos de dos desafíos diferentes de noradrenalina en la captación estriatal del nuevo agente de formación de imágenes del adrenoceptor alfa2C, [11C]ORM-13070. Cada uno de los ocho sujetos del estudio se someterá a una exploración PET de referencia sin ningún tratamiento previo y dos exploraciones con dos desafíos diferentes de noradrenalina: i.v. infusión de ketamina y una sola dosis oral de atomoxetina combinada con prueba de frío. La secuencia de la exploración de referencia y las demás exploraciones para cada sujeto se basará en una aleatorización equilibrada. La administración doble ciego de los pretratamientos no será posible, pero los datos del escaneo PET serán analizados por una persona que no conozca la identidad del tratamiento. Se recolectarán muestras de sangre venosa para determinar las concentraciones del marcador [11C]ORM-13070 y sus metabolitos radiactivos, los fármacos de prueba atomoxetina y ketamina, y la noradrenalina endógena como biomarcador de los desafíos empleados. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se medirán como indicadores fisiológicos de la activación simpática. La seguridad de los sujetos será monitoreada por signos vitales, interrogatorio y observación clínica. El potencial de unión del marcador en el cuerpo estriado al inicio del estudio se comparará con el potencial de unión del marcador después de cada una de las provocaciones con noradrenalina.

Tamaño de la muestra

En el estudio se incluirán ocho sujetos masculinos sanos. Los sujetos descontinuados pueden ser reemplazados por nuevos sujetos según lo decida el Investigador Principal

Duración del tratamiento

Después de la visita de selección, habrá un intervalo de no más de 45 días antes de la primera visita de PET. Cada sujeto se someterá a 3 exploraciones PET: una exploración PET de referencia y dos exploraciones con desafíos de noradrenalina. Los experimentos PET de cada sujeto estarán separados por intervalos de al menos 5 días. Se realizará una visita de finalización del estudio dentro de los 21 días posteriores a la última tomografía por emisión de positrones (PET).

Evaluaciones

Eficacia: la ocupación del adrenoceptor alfa2C en el núcleo caudado y el putamen se evaluará mediante el agente de imágenes PET [11C]ORM-13070 después de la administración de dos desafíos de noradrenalina, ketamina y atomoxetina combinados con la prueba de presión en frío. Las diferencias en la ocupación del receptor estriatal del trazador se evaluarán utilizando modelos de tejido de referencia establecidos y los potenciales de unión del compartimento no desplazable (BPND) de acuerdo con la ecuación: Ocupación = [(BPND bl - desafío BPND) / BPNDbl x 100 %] . Las concentraciones de noradrenalina en plasma se medirán como un biomarcador bioquímico antes y después de las intervenciones para validar los desafíos de noradrenalina empleados. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se utilizarán como biomarcadores fisiológicos.

Seguridad: Los signos vitales, los síntomas subjetivos y el ECG serán monitoreados durante las visitas de PET. Los sujetos permanecerán en el centro de estudio durante un mínimo de 4 h después de cada exploración PET, luego de lo cual se dará de alta al sujeto según la evaluación clínica con una lista de control de seguridad.

Farmacocinética: Se recolectarán muestras de sangre venosa para determinar las concentraciones del marcador [11C]ORM-13070 y sus metabolitos radiactivos, y los agentes de pretratamiento atomoxetina y ketamina en puntos de tiempo predefinidos para proporcionar información sobre la fracción del marcador intacto. en sangre y para documentar la exposición a los agentes farmacológicos durante las exploraciones PET. No se realizarán cálculos farmacocinéticos formales.

Métodos de estadística:

Eficacia, seguridad y farmacocinética: Las diferencias en la captación de [11C]ORM-13070 estriatal entre la condición inicial y los diferentes tratamientos previos se considerarán una variable de resultado primaria y se llevará a cabo un análisis estadístico con análisis de varianza. Se realizarán análisis estadísticos descriptivos de las fracciones del trazador en sangre durante las exploraciones y de las concentraciones de los agentes de pretratamiento empleados. Los datos demográficos y de referencia, las determinaciones de seguridad de laboratorio, el examen físico, la PA, la FC, el ECG, los EA y los tratamientos concomitantes se resumirán con estadísticas descriptivas o se enumerarán.