Förändringar i striatal [11C]ORM-13070 bindning framkallad av ändrade nivåer av endogent noradrenalin (AIMI2)

Mål

Det primära syftet med studien är att ytterligare undersöka om striatalt [11C]ORM-13070-upptag kan minskas genom fysiologiska och farmakologiska utmaningar som ökar de synaptiska koncentrationerna av den endogena alfa2C-adrenoceptoragonisten, noradrenalin, i den mänskliga hjärnan.

Metodik

PET kommer att användas för att studera effekterna av två olika noradrenalinutmaningar på det striatala upptaget av det nya alfa2C-adrenoceptoravbildningsmedlet, [11C]ORM-13070. Var och en av de åtta försökspersonerna kommer att genomgå en baslinje-PET-skanning utan någon förbehandling och två skanningar med två olika noradrenalinutmaningar: i.v. infusion av ketamin och en enstaka oral dos av atomoxetin kombinerat med kallpressartest. Sekvensen för baslinjeskanningen och de andra skanningarna för varje försöksperson kommer att baseras på balanserad randomisering. Dubbelblind administrering av förbehandlingarna kommer inte att vara möjlig, men PET-skanningsdata kommer att analyseras av en person som inte är medveten om behandlingens identitet. Venösa blodprover kommer att samlas in för bestämning av koncentrationer av spårämnet [11C]ORM-13070 och dess radioaktiva metaboliter, testläkemedlen atomoxetin och ketamin, och endogent noradrenalin som en biomarkör för de använda utmaningarna. Blodtryck och hjärtfrekvens kommer att mätas som fysiologiska indikatorer på sympatisk aktivering. Ämnessäkerheten kommer att övervakas genom vitala tecken, förhör och klinisk observation. Bindningspotentialen för spårämnet i striatum vid baslinjen kommer att jämföras med spårämnesbindningspotentialen efter var och en av noradrenalinutmaningen.

Provstorlek

Åtta friska manliga försökspersoner kommer att inkluderas i studien. Avbrutna ämnen kan ersättas av nya ämnen enligt beslut av huvudutredaren

Behandlingens varaktighet

Efter screeningbesöket kommer det att finnas ett intervall på högst 45 dagar före första PET-besöket. Varje försöksperson kommer att genomgå 3 PET-skanningar: en baslinje-PET-skanning och två skanningar med noradrenalinproblem. PET-experimenten för varje försöksperson kommer att separeras med intervaller på minst 5 dagar. Ett studieslutsbesök kommer att äga rum inom 21 dagar efter den sista PET-skanningen.

Bedömningar

Effekt: Beläggning av alfa2C-adrenoceptorer i kaudatkärnan och putamen kommer att bedömas med PET-avbildningsmedlet [11C]ORM-13070 efter administrering av två noradrenalinutmaningar, ketamin och atomoxetin i kombination med kallpressartestet. Skillnader i striatal receptorockupation av spårämnet kommer att bedömas med hjälp av etablerade referensvävnadsmodeller och bindningspotentialen för det icke-förskjutbara utrymmet (BPND) enligt ekvationen: Occupancy = [(BPND bl - BPND utmaning) / BPNDbl x 100%] . Koncentrationer av noradrenalin i plasma kommer att mätas som en biokemisk biomarkör före och efter interventionerna för att validera de använda noradrenalinutmaningarna. Blodtryck och hjärtfrekvens kommer att användas som fysiologiska biomarkörer.

Säkerhet: Vitala tecken, subjektiva symtom och EKG kommer att övervakas under PET-besöken. Försökspersonerna kommer att vara kvar på studiecentret i minst 4 timmar efter varje PET-skanning, varefter försökspersonen kommer att skrivas ut baserat på klinisk utvärdering med en säkerhetschecklista.

Farmakokinetik: Venösa blodprover kommer att samlas in för bestämning av koncentrationer av spårämnet [11C]ORM-13070 och dess radioaktiva metaboliter, och förbehandlingsmedlen atomoxetin och ketamin vid fördefinierade tidpunkter för att ge information om fraktionen av intakt spårämne i blod och för att dokumentera exponeringen för de farmakologiska medlen under PET-skanningarna. Inga formella farmakokinetiska beräkningar kommer att utföras.

Statistiska metoder:

Effekt, säkerhet och farmakokinetik: Skillnader i striatalt [11C]ORM-13070-upptag mellan baslinjetillståndet och de olika förbehandlingarna kommer att betraktas som en primär utfallsvariabel och statistisk analys kommer att utföras med variansanalys. Beskrivande statistisk analys av spårämnesfraktionerna i blodet under skanningarna och koncentrationerna av de använda förbehandlingsmedlen kommer att utföras. Demografiska och andra baslinjedata, laboratoriesäkerhetsbestämningar, fysisk undersökning, BP, HR, EKG, AE och samtidiga behandlingar kommer att sammanfattas med beskrivande statistik eller listas.