Alterações na ligação estriatal [11C]ORM-13070 provocadas pela alteração dos níveis de noradrenalina endógena (AIMI2)

Objetivos

O objetivo principal do estudo é investigar se a captação estriatal de [11C]ORM-13070 pode ser reduzida por desafios fisiológicos e farmacológicos que aumentam as concentrações sinápticas do agonista alfa2C-adrenoceptor endógeno, noradrenalina, no cérebro humano.

Metodologia

O PET será usado para estudar os efeitos de dois desafios diferentes de noradrenalina na captação estriatal do novo agente de imagem alfa2C-adrenoceptor, [11C]ORM-13070. Cada um dos oito sujeitos do estudo será submetido a um exame de PET de linha de base sem qualquer pré-tratamento e dois exames com dois desafios diferentes de noradrenalina: i.v. infusão de cetamina e uma única dose oral de atomoxetina combinada com teste pressor frio. A sequência da varredura de linha de base e as outras varreduras para cada sujeito serão baseadas na randomização balanceada. A administração duplo-cega dos pré-tratamentos não será possível, mas os dados da PET serão analisados ​​por uma pessoa que não tem conhecimento da identidade do tratamento. Amostras de sangue venoso serão coletadas para determinação das concentrações do marcador [11C]ORM-13070 e seus metabólitos radioativos, das drogas teste atomoxetina e cetamina, e da noradrenalina endógena como biomarcador dos desafios empregados. A pressão arterial e a frequência cardíaca serão medidas como indicadores fisiológicos da ativação simpática. A segurança do sujeito será monitorada por sinais vitais, questionamento e observação clínica. O potencial de ligação do traçador no estriado na linha de base será comparado com o potencial de ligação do traçador após cada um dos desafios de noradrenalina.

Tamanho da amostra

Oito indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino serão incluídos no estudo. Os assuntos descontinuados podem ser substituídos por novos assuntos conforme decidido pelo Pesquisador Principal

Duração do tratamento

Após a visita de triagem, haverá um intervalo de no máximo 45 dias antes da primeira visita PET. Cada sujeito passará por 3 PET scans: um PET scan de linha de base e dois scans com desafios de noradrenalina. Os experimentos de PET de cada sujeito serão separados por intervalos de pelo menos 5 dias. Uma visita de final de estudo ocorrerá dentro de 21 dias após o último exame de PET.

Avaliações

Eficácia: A ocupação do alfa2C-adrenoceptor no núcleo caudado e putâmen será avaliada usando o agente de imagem PET [11C]ORM-13070 após a administração de dois desafios de noradrenalina, cetamina e atomoxetina combinados com o teste pressor frio. As diferenças na ocupação do receptor estriatal do traçador serão avaliadas usando modelos de tecido de referência estabelecidos e os potenciais de ligação do compartimento não deslocável (BPND) de acordo com a equação: Ocupação = [(BPND bl - desafio BPND) / BPNDbl x 100%] . As concentrações plasmáticas de noradrenalina serão medidas como um biomarcador bioquímico antes e após as intervenções para validar os desafios de noradrenalina empregados. A pressão arterial e a frequência cardíaca serão utilizadas como biomarcadores fisiológicos.

Segurança: Sinais vitais, sintomas subjetivos e ECG serão monitorados durante as visitas PET. Os indivíduos permanecerão no centro de estudo por no mínimo 4 horas após cada PET scan, após o qual o indivíduo receberá alta com base na avaliação clínica com uma lista de verificação de segurança.

Farmacocinética: Amostras de sangue venoso serão coletadas para determinação das concentrações do traçador [11C]ORM-13070 e seus metabólitos radioativos, e dos agentes de pré-tratamento atomoxetina e cetamina em pontos de tempo pré-definidos, a fim de fornecer informações sobre a fração do traçador intacto no sangue e documentar a exposição aos agentes farmacológicos durante os exames de PET. Nenhum cálculo farmacocinético formal será realizado.

Métodos estatísticos:

Eficácia, segurança e farmacocinética: As diferenças na captação estriatal de [11C]ORM-13070 entre a condição de linha de base e os diferentes pré-tratamentos serão consideradas uma variável de resultado primário e a análise estatística será realizada com análise de variância. Será realizada análise estatística descritiva das frações traçadoras no sangue durante os exames e das concentrações dos agentes de pré-tratamento empregados. Dados demográficos e outros dados de linha de base, determinações de segurança de laboratório, exame físico, PA, FC, ECG, EAs e tratamentos concomitantes serão resumidos com estatísticas descritivas ou listados.