Cambiamenti nel legame striatale [11C]ORM-13070 provocati dal cambiamento dei livelli di noradrenalina endogena (AIMI2)

Obiettivi

L'obiettivo principale dello studio è indagare ulteriormente se l'assorbimento striatale di [11C]ORM-13070 possa essere ridotto da sfide fisiologiche e farmacologiche che aumentano le concentrazioni sinaptiche dell'agonista endogeno alfa2C-adrenergico, la noradrenalina, nel cervello umano.

Metodologia

La PET verrà utilizzata per studiare gli effetti di due diverse sfide di noradrenalina sull'assorbimento striatale del nuovo agente di imaging alpha2C-adrenoceptor, [11C]ORM-13070. Ciascuno degli otto soggetti dello studio sarà sottoposto a una scansione PET di base senza alcun pretrattamento e due scansioni con due diverse sfide di noradrenalina: i.v. infusione di ketamina e una singola dose orale di atomoxetina combinata con il cold pressor test. La sequenza della scansione di base e delle altre scansioni per ciascun soggetto sarà basata su una randomizzazione bilanciata. Non sarà possibile la somministrazione in doppio cieco dei pretrattamenti, ma i dati della scansione PET saranno analizzati da una persona che non è a conoscenza dell'identità del trattamento. Saranno raccolti campioni di sangue venoso per la determinazione delle concentrazioni del tracciante [11C]ORM-13070 e dei suoi metaboliti radioattivi, dei farmaci in esame atomoxetina e ketamina e della noradrenalina endogena come biomarcatore delle sfide impiegate. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca saranno misurate come indicatori fisiologici dell'attivazione simpatica. La sicurezza del soggetto sarà monitorata da segni vitali, domande e osservazione clinica. Il potenziale di legame del tracciante nello striato al basale verrà confrontato con il potenziale di legame del tracciante dopo ciascuna delle sfide della noradrenalina.

Misura di prova

Otto soggetti maschi sani saranno inclusi nello studio. I soggetti interrotti possono essere sostituiti da nuovi soggetti come deciso dal Principal Investigator

Durata del trattamento

Dopo la visita di screening, ci sarà un intervallo non superiore a 45 giorni prima della prima visita PET. Ogni soggetto verrà sottoposto a 3 scansioni PET: una scansione PET di base e due scansioni con sfide di noradrenalina. Gli esperimenti PET di ciascun soggetto saranno separati da intervalli di almeno 5 giorni. Una visita di fine studio avrà luogo entro 21 giorni dall'ultima scansione PET.

Valutazioni

Efficacia: l'occupazione degli alfa2C-adrenergici nel nucleo caudato e nel putamen sarà valutata utilizzando l'agente di imaging PET [11C]ORM-13070 dopo la somministrazione di due prove di noradrenalina, ketamina e atomoxetina combinate con il test del pressore freddo. Le differenze nell'occupazione del recettore striatale del tracciante saranno valutate utilizzando modelli di tessuti di riferimento stabiliti e i potenziali di legame del compartimento non spostabile (BPND) secondo l'equazione: Occupazione = [(BPND bl - BPND challenge) / BPNDbl x 100%] . Le concentrazioni plasmatiche di noradrenalina saranno misurate come biomarcatore biochimico prima e dopo gli interventi per convalidare le sfide di noradrenalina impiegate. La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca saranno utilizzate come biomarcatori fisiologici.

Sicurezza: i segni vitali, i sintomi soggettivi e l'ECG saranno monitorati durante le visite PET. I soggetti rimarranno presso il centro studi per un minimo di 4 ore dopo ogni scansione PET, dopodiché il soggetto verrà dimesso in base alla valutazione clinica con una lista di controllo di sicurezza.

Farmacocinetica: Saranno raccolti campioni di sangue venoso per la determinazione delle concentrazioni del tracciante [11C]ORM-13070 e dei suoi metaboliti radioattivi e degli agenti di pretrattamento atomoxetina e ketamina in punti temporali predefiniti al fine di fornire informazioni sulla frazione di tracciante intatto nel sangue e per documentare l'esposizione agli agenti farmacologici durante le scansioni PET. Non verranno eseguiti calcoli farmacocinetici formali.

Metodi statistici:

Efficacia, sicurezza e farmacocinetica: le differenze nell'assorbimento striatale di [11C]ORM-13070 tra la condizione basale e i diversi pretrattamenti saranno considerate una variabile di esito primaria e l'analisi statistica sarà effettuata con l'analisi della varianza. Verrà effettuata un'analisi statistica descrittiva delle frazioni del tracciante nel sangue durante le scansioni e delle concentrazioni degli agenti di pretrattamento impiegati. I dati demografici e di altro tipo, le determinazioni di sicurezza di laboratorio, l'esame obiettivo, la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, l'ECG, gli eventi avversi e i trattamenti concomitanti saranno riassunti con statistiche descrittive o elencati.