Dystrophie musculaire congénitale Étude de cohorte à doses multiples ascendantes analysant la pharmacocinétique à trois niveaux de dose chez les enfants et les adolescents avec évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité d'Omigapil (CALLISTO) (CALLISTO)

Critère d'intégration:

• Patients ambulatoires et non ambulatoires âgés de 5 à 16 ans (5 ans et <17 ans) au moment du dépistage avec un tableau clinique (voir ci-dessous) compatible avec une dystrophie liée à COL6 (COL6-RD) ou à une dystrophie liée à LAMA2 (LAMA2-RD)
• Suivi régulier dans un centre neuromusculaire
• Sous contraception à double barrière adéquate (si en âge de procréer)
• Stable sur tous les médicaments concomitants autorisés pendant 1 mois avant la course en phase
• Capacité vitale forcée (CVF) 30 à 80 % de la valeur prévue et confirmée lors de la ou des visites de dépistage et de référence

Pour les patients atteints de dystrophie liée au collagène VI (COL6-RD) - tableau clinique requis :

• Faiblesse musculaire : incapacité à marcher ou, si le patient est encore ambulatoire, incapacité à courir et > 5 s pour 10 m de marche

Génétique et pathologie :

• Diagnostic moléculaire de COL6-RD, défini par une ou deux mutations récessives dominantes dans COL6A1, COL6A2 ou COL6A3 connues pour provoquer le tableau clinique,,

OU

• Diagnostic histologique montrant (i) une expression absente ou significativement diminuée du collagène VI dans le muscle (réduction globale ou spécifique de la lame basale) ou (ii) une matrice absente ou significativement anormale dans la culture des fibroblastes cutanés

Pour les patients atteints de dystrophie liée à la laminine alpha 2 (LAMA2-RD) - tableau clinique requis :

• Faiblesse musculaire : incapacité à marcher ; si le patient est encore ambulatoire, incapacité à courir et > 5 s pour 10 m de marche.

Génétique et pathologie :

• Soit : 2 mutations pathologiques identifiées pathologiques ou probables dans le gène LAMA2

OU:

• 1 mutation pathologique identifiée ou pathologique probable dans le gène LAMA 2 avec preuve de diminution de la coloration de la laminine alpha 2 sur la biopsie musculaire ou cutanée

OU:

• Preuve d'une diminution de la coloration de la laminine alpha 2 sur une biopsie musculaire ou cutanée avec un phénotype clinique correspondant et aucune suspicion de dystroglycanopathie alpha (aDG-RD) (cliniquement ou par coloration sur une biopsie musculaire)

Critère d'exclusion:

• Utilisation de tout médicament expérimental autre que le médicament à l'étude dans les 12 semaines suivant le début de l'étude.
• Hospitalisation récurrente pour infections pulmonaires au cours des 2 années précédentes (≥2 par an)
• Patients présentant des paramètres respiratoires (par exemple : valeur de test de la fonction pulmonaire faible, c'est-à-dire <30 % ou besoin d'un bref cycle de ventilation non invasive pendant la journée) actuellement affectés par des médicaments à court terme ou une maladie/conditions aiguës (effectuer des évaluations de base lorsque le patient a récupéré et ne plus prendre de médicaments aigus)
• Tout besoin de chirurgie (scoliose, gastrostomie, autre) au cours des 24 semaines précédentes ou prévu au cours de l'étude.
• Le patient a une condition ou une situation médicale importante intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical de l'étude, peut exposer le patient à un risque important, confondre les résultats de l'étude ou interférer de manière significative avec la participation du patient à l'étude
• Retard de croissance, défini comme :
• Chute de 20 centiles (20/100) du poids corporel au cours des 12 semaines précédant le dépistage/la ligne de base (sur la base du rapport familial de perte de poids et de l'acquisition des dossiers médicaux pertinents)
• Chez les patients en dessous du 3e centile, toute baisse supplémentaire du centile de poids corporel au cours des 12 semaines précédant le dépistage/la référence (sur la base du rapport familial de perte de poids et de l'obtention des dossiers médicaux pertinents)
• Poids inférieur à 17 kg au départ
• Obèse morbide ou en surpoids excessif (IMC ≥ 86 percentile chez les enfants)
• Antécédents d'épilepsie ou sous médication antiépileptique au dépistage/au départ
• Diabète
• En Ventilation Non Invasive (VNI) diurne
• Prise de médicaments interdits (tels qu'énumérés à l'annexe I)
• Besoin anticipé d'anesthésie au cours de cette étude
• Patients présentant une insuffisance rénale définie comme une concentration de protéines urinaires ≥ 0,2 g/L
• Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère
• ALT ≥ 8 x la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale 2 x LSN (plus > 35 % de bilirubine « directe »), ou
• ALT ≥ 8x LSN et INR > 1,5 ou ALT > 2x niveaux de référence, et bilirubine totale > 2x LSN (plus > 35 % de bilirubine « directe »), ou
• ALT> 2x niveaux de base et INR supérieur à 1,5,