Congenital Muscular Dystrophy Ascending Multiple Dose Kohortenstudie zur Analyse der Pharmakokinetik bei drei Dosierungsstufen bei Kindern und Jugendlichen mit Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Omigapil (CALLISTO) (CALLISTO)

Einschlusskriterien:

• Gehfähige und nicht gehfähige Patienten im Alter von 5 bis 16 Jahren (5 Jahre und < 17 Jahre) zum Zeitpunkt des Screenings mit einem klinischen Bild (siehe unten), das mit einer COL6-bedingten Dystrophie (COL6-RD) oder LAMA2-bedingten Dystrophie übereinstimmt (LAMA2-RD)
• Unter regelmäßiger Überprüfung in einem neuromuskulären Zentrum
• Auf eine angemessene Doppelbarriere-Verhütung (falls gebärfähig)
• Stabil bei allen zulässigen Begleitmedikationen für 1 Monat vor der Einlaufphase
• Erzwungene Vitalkapazität (FVC) 30-80 % des vorhergesagten Werts und bestätigt bei Screening und Baseline-Besuch(en)

Für Patienten mit Kollagen-VI-bedingter Dystrophie (COL6-RD) – erforderliches klinisches Bild:

• Muskelschwäche: Unfähigkeit zu gehen oder, wenn der Patient noch gehfähig ist, Unfähigkeit zu laufen und > 5 s für 10 m Gehen

Genetik und Pathologie:

• Molekulare Diagnose von COL6-RD, definiert durch eine dominante oder zwei rezessive(n) Mutation(en) in COL6A1, COL6A2 oder COL6A3, von denen bekannt ist, dass sie das klinische Bild verursachen,,

ODER

• Histologische Diagnose, die (i) fehlende oder signifikant verringerte Expression von Kollagen VI im Muskel (Gesamtreduktion oder spezifisch für die Basallamina) oder (ii) fehlende oder signifikant abnormale Matrix in der Hautfibroblastenkultur zeigt

Für Patienten mit Laminin-Alpha-2-bedingter Dystrophie (LAMA2-RD) – erforderliches klinisches Bild:

• Muskelschwäche: Gehunfähigkeit; wenn der Patient noch gehfähig ist, Laufunfähigkeit und > 5 s für 10 m Gehen.

Genetik und Pathologie:

• Entweder: 2 identifizierte pathologische oder wahrscheinlich pathologische Mutationen im LAMA2-Gen

ODER:

• 1 identifizierte pathologische oder wahrscheinlich pathologische Mutation im LAMA 2-Gen mit Anzeichen einer Abnahme der Laminin-Alpha-2-Färbung bei Muskel- oder Hautbiopsien

ODER:

• Nachweis einer Abnahme der Laminin-Alpha-2-Färbung bei Muskel- oder Hautbiopsie mit übereinstimmendem klinischem Phänotyp und kein Verdacht auf Alpha-Dystroglykanopathie (aDG-RD) (klinisch oder durch Färbung bei Muskelbiopsie)

Ausschlusskriterien:

• Verwendung eines anderen Prüfpräparats als des Studienmedikaments innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn.
• Wiederkehrende Krankenhauseinweisung wegen Atemwegsinfektionen in den letzten 2 Jahren (≥ 2 pro Jahr)
• Patienten mit respiratorischen Parametern (z. B.: niedriger Lungenfunktionstestwert, d. h. < 30 % oder Notwendigkeit einer kurzen nicht-invasiven Beatmung am Tag), die derzeit von kurzfristigen Medikamenten oder akuten Erkrankungen/Zuständen betroffen sind (führen Sie Ausgangsuntersuchungen durch, wenn sich der Patient erholt hat und keine Akutmedikamente mehr einnehmen)
• Jegliche Notwendigkeit einer Operation (Skoliose, Gastrostomie, andere) in den vorangegangenen 24 Wochen oder im Verlauf der Studie vorgesehen.
• Der Patient hat eine interkurrente signifikante Erkrankung oder Situation, die nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors der Studie den Patienten einem erheblichen Risiko aussetzen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Patienten an der Studie erheblich beeinträchtigen kann
• Gedeihstörung, definiert als:
• Rückgang des Körpergewichts um 20 Perzentile (20/100) in den 12 Wochen vor dem Screening/Baseline (basierend auf Familienberichten über Gewichtsverlust und Erwerb relevanter Krankenakten)
• Bei Patienten unter dem 3. Perzentil, jeder weitere Abfall des Perzentils des Körpergewichts in den 12 Wochen vor dem Screening/Baseline (basierend auf Familienberichten über Gewichtsverlust und Beschaffung relevanter Krankenakten)
• Gewicht weniger als 17 kg bei Baseline
• Krankhaft fettleibig oder stark übergewichtig (≥86 Perzentil BMI bei Kindern)
• Anamnese von Epilepsie oder Einnahme von Antiepileptika beim Screening/Baseline
• Diabetes
• Bei nicht invasiver Beatmung (NIV) tagsüber
• Einnahme verbotener Medikamente (wie in Anhang I aufgeführt)
• Voraussichtlicher Bedarf an Anästhesie im Verlauf dieser Studie
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als Proteinkonzentration im Urin ≥ 0,2 g/l
• Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung
• ALT ≥ 8x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin 2x ULN (plus >35 % „direktes“ Bilirubin) oder
• ALT ≥ 8 x ULN und INR > 1,5 oder ALT > 2 x Ausgangswerte und Gesamtbilirubin > 2 x ULN (plus > 35 % „direktes“ Bilirubin) oder
• ALT > 2x Ausgangswerte und INR größer als 1,5,