Distrofia Muscular Congênita Estudo de Coorte Ascendente de Múltiplas Doses Analisando a Farmacocinética em Três Níveis de Dose em Crianças e Adolescentes com Avaliação da Segurança e Tolerabilidade de Omigapil (CALLISTO) (CALLISTO)

Critério de inclusão:

• Pacientes ambulatoriais e não ambulatoriais de 5 a 16 anos (5 anos e <17 anos) no momento da triagem com um quadro clínico (ver abaixo) consistente com distrofia relacionada a COL6 (COL6-RD) ou distrofia relacionada a LAMA2 (LAMA2-RD)
• Em revisão regular em um centro neuromuscular
• Em contracepção adequada de barreira dupla (se houver potencial para engravidar)
• Estável em qualquer medicação concomitante permitida por 1 mês antes de correr na Fase
• Capacidade vital forçada (FVC) 30-80% do valor previsto e confirmado na(s) visita(s) de triagem e linha de base

Para pacientes com distrofia relacionada ao colágeno VI (COL6-RD) - quadro clínico necessário:

• Fraqueza muscular: incapacidade de andar ou, se o paciente ainda estiver deambulando, incapacidade de correr e > 5 s para caminhada de 10 m

Genética e Patologia:

• Diagnóstico molecular de COL6-RD, definido por uma mutação dominante ou duas mutações recessivas em COL6A1, COL6A2 ou COL6A3 conhecidas por causar o quadro clínico,,

OU

• Diagnóstico histológico mostrando (i) expressão ausente ou significativamente diminuída de colágeno VI no músculo (redução geral ou específica da lâmina basal) ou (ii) matriz ausente ou significativamente anormal na cultura de fibroblastos da pele

Para pacientes com distrofia relacionada à laminina alfa 2 (LAMA2-RD) - quadro clínico necessário:

• Fraqueza muscular: Incapacidade de andar; se o paciente ainda estiver deambulando, incapacidade de correr e > 5 s para caminhada de 10 m.

Genética e Patologia:

• Ou: 2 mutações patológicas ou prováveis ​​identificadas no gene LAMA2

OU:

• 1 mutação patológica identificada ou provável no gene LAMA 2 com evidência de diminuição na coloração de laminina alfa 2 no músculo ou biópsia de pele

OU:

• Evidência de diminuição na coloração de laminina alfa 2 no músculo ou biópsia de pele com fenótipo clínico correspondente e sem suspeita de distroglicanopatia alfa (aDG-RD) (clinicamente ou por coloração na biópsia muscular)

Critério de exclusão:

• Uso de qualquer medicamento experimental que não seja o medicamento do estudo dentro de 12 semanas após o início do estudo.
• Hospitalização recorrente por infecções pulmonares nos últimos 2 anos (≥2 por ano)
• Pacientes com parâmetros respiratórios (por exemplo: baixo valor do teste de função pulmonar, ou seja, <30% ou necessidade de breve curso de ventilação não invasiva diurna) atualmente afetados por medicamentos de curto prazo ou doenças/condições agudas (conduza avaliações basais quando o paciente se recuperar e não está mais tomando medicação aguda)
• Qualquer necessidade de cirurgia (escoliose, gastrostomia, outra) nas 24 semanas anteriores ou prevista durante o estudo.
• O paciente tem uma condição ou situação médica significativa intercorrente que, na opinião do investigador ou do monitor médico do estudo, pode colocar o paciente em risco significativo, confundir os resultados do estudo ou interferir significativamente na participação do paciente no estudo
• Falha em prosperar, definida como:
• Queda de 20 percentis (20/100) no peso corporal nas 12 semanas anteriores à triagem/linha de base (com base no relatório familiar de perda de peso e aquisição de registros médicos relevantes)
• Em pacientes abaixo do percentil 3, qualquer queda adicional no percentil de peso corporal nas 12 semanas anteriores à triagem/linha de base (com base no relatório familiar de perda de peso e aquisição de registros médicos relevantes)
• Peso inferior a 17 kg na linha de base
• Obesos mórbidos ou muito acima do peso (≥ percentil 86 do IMC em crianças)
• Histórico de epilepsia ou uso de medicação antiepiléptica na triagem/linha de base
• Diabetes
• Na ventilação não invasiva diurna (VNI)
• Ingestão de medicamentos proibidos (conforme listado no Apêndice I)
• Necessidade antecipada de anestesia durante o curso deste estudo
• Pacientes com insuficiência renal definida como concentração de proteína urinária ≥ 0,2 g/L
• Pacientes com insuficiência hepática moderada a grave
• ALT ≥ 8x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total 2x LSN (mais >35% de bilirrubina 'direta'), ou
• ALT ≥ 8x LSN e INR >1,5 ou ALT >2x níveis basais e bilirrubina total > 2x LSN (mais >35% de bilirrubina "direta"), ou
• ALT >2x níveis basais e INR maior que 1,5,