Врожденная мышечная дистрофия, восходящее когортное исследование с несколькими дозами, анализ фармакокинетики при трех уровнях доз у детей и подростков с оценкой безопасности и переносимости омигапила (CALLISTO) (CALLISTO)

Критерии включения:

• Амбулаторные и неамбулаторные пациенты в возрасте от 5 до 16 лет (от 5 до 17 лет) на момент скрининга с клинической картиной (см. ниже), соответствующей дистрофии, связанной с COL6 (COL6-RD) или дистрофией, связанной с LAMA2. (ЛАМА2-РД)
• Находится на регулярном осмотре в нервно-мышечном центре
• На адекватной двойной барьерной контрацепции (при детородном потенциале)
• Стабилен при приеме любых разрешенных сопутствующих препаратов в течение 1 месяца до начала фазы
• Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 30–80% от прогнозируемого значения, подтвержденного при скрининге и исходном посещении.

Для пациентов с дистрофией, связанной с коллагеном VI (COL6-RD) - необходимая клиническая картина:

• Мышечная слабость: неспособность ходить или, если пациент все еще амбулаторно, неспособность бегать и > 5 с для ходьбы на 10 м

Генетика и патология:

• Молекулярный диагноз COL6-RD, определяемый одной доминантной или двумя рецессивными мутациями в COL6A1, COL6A2 или COL6A3, которые, как известно, вызывают клиническую картину,

ИЛИ

• Гистологический диагноз, показывающий (i) отсутствие или значительное снижение экспрессии коллагена VI в мышцах (общее снижение или специфическое для базальной пластинки) или (ii) отсутствие или значительное отклонение от нормы матрикса в культуре фибробластов кожи.

Для пациентов с дистрофией, связанной с Ламинином альфа 2 (LAMA2-RD) - требуемая клиническая картина:

• Мышечная слабость: неспособность ходить; если пациент все еще ходит, неспособность бегать и > 5 с для ходьбы на 10 м.

Генетика и патология:

• Либо: 2 идентифицированные патологические или вероятные патологические мутации в гене LAMA2

ИЛИ:

• 1 идентифицированная патологическая или вероятная патологическая мутация в гене LAMA 2 с признаками снижения окрашивания ламинина альфа 2 при биопсии мышц или кожи.

ИЛИ:

• Доказательства уменьшения окрашивания ламинина альфа-2 в биоптатах мышц или кожи с соответствующим клиническим фенотипом и отсутствием подозрений на альфа-дистрогликанопатию (aDG-RD) (клинически или при окрашивании биоптатов мышц)

Критерий исключения:

• Использование любого исследуемого препарата, кроме исследуемого препарата, в течение 12 недель до начала исследования.
• Повторная госпитализация по поводу инфекций органов грудной клетки в предыдущие 2 года (≥2 в год)
• Пациенты с респираторными параметрами (например: низкое значение легочного функционального теста, т.е. <30% или потребность в краткосрочном курсе дневной неинвазивной вентиляции), в настоящее время принимающие краткосрочные лекарства или острое заболевание/состояние (проведите базовые оценки, когда пациент выздоровеет и больше не принимаю острые лекарства)
• Любая потребность в хирургическом вмешательстве (сколиоз, гастростомия, другое) в предшествующие 24 недели или предполагаемая в ходе исследования.
• У пациента имеется интеркуррентное серьезное заболевание или ситуация, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя исследования, может подвергнуть пациента значительному риску, исказить результаты исследования или существенно помешать участию пациента в исследовании.
• Неспособность развиваться, определяемая как:
• Падение массы тела на 20 процентилей (20/100) за 12 недель, предшествующих скринингу/исходному уровню (на основе семейного отчета о потере веса и получения соответствующих медицинских записей)
• У пациентов ниже 3-го процентиля любое дальнейшее падение процентиля массы тела за 12 недель до скрининга/исходного уровня (на основе семейного отчета о потере веса и получения соответствующих медицинских записей)
• Вес менее 17 кг на исходном уровне
• Морбидное ожирение или сильно избыточный вес (≥86 процентиль ИМТ у детей)
• Эпилепсия в анамнезе или прием противоэпилептических препаратов при скрининге/исходном уровне
• Диабет
• На дневной неинвазивной вентиляции (НИВ)
• Прием запрещенных препаратов (как указано в Приложении I)
• Предполагаемая потребность в анестезии в ходе этого исследования
• Пациенты с почечной недостаточностью, определяемой как концентрация белка в моче ≥ 0,2 г/л.
• Пациенты с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью
• АЛТ ≥ 8-кратный верхний предел нормы (ВГН) и общий билирубин 2-кратный ВГН (плюс> 35% «прямого» билирубина), или
• АЛТ ≥ 8x ВГН и МНО > 1,5 или АЛТ > 2x исходного уровня, а общий билирубин > 2x ВГН (плюс > 35% «прямого» билирубина), или
• АЛТ >2x исходного уровня и МНО выше 1,5,