Kongenitální svalová dystrofie Vzestupná vícedávková kohortová studie analyzující farmakokinetiku při třech dávkách u dětí a dospívajících s hodnocením bezpečnosti a snášenlivosti omigapilu (CALLISTO) (CALLISTO)

Kritéria pro zařazení:

• Ambulantní a nechodící pacienti ve věku 5-16 let (5 let a <17 let) v době screeningu s klinickým obrazem (viz níže) konzistentním s dystrofií související s COL6 (COL6-RD) nebo dystrofií související s LAMA2 (LAMA2-RD)
• Pod pravidelnou kontrolou v neuromuskulárním centru
• Na adekvátní dvoubariérové ​​antikoncepci (pokud je v plodném věku)
• Stabilní na všech povolených souběžných lécích po dobu 1 měsíce před spuštěním ve fázi
• Vynucená vitální kapacita (FVC) 30–80 % předpokládané hodnoty a potvrzená při screeningu a základní návštěvě (návštěvách)

U pacientů s dystrofií související s kolagenem VI (COL6-RD) – požadovaný klinický obraz:

• Svalová slabost: neschopnost chůze nebo, pokud pacient stále chodí, neschopnost běhat a > 5 s na 10 m chůze

Genetika a patologie:

• Molekulární diagnóza COL6-RD, definovaná jednou dominantní nebo dvěma recesivními mutacemi v COL6A1, COL6A2 nebo COL6A3, o nichž je známo, že způsobují klinický obraz,,

NEBO

• Histologická diagnóza ukazující (i) nepřítomnou nebo významně sníženou expresi kolagenu VI ve svalu (celková redukce nebo specifická pro bazální laminu) nebo (ii) nepřítomnou nebo významně abnormální matrici v kultuře kožních fibroblastů

U pacientů s dystrofií související s lamininem alfa 2 (LAMA2-RD) – požadovaný klinický obraz:

• Svalová slabost: Neschopnost chodit; pokud je pacient stále pohyblivý, neschopnost běhu a > 5 s na 10 m chůze.

Genetika a patologie:

• Buď: 2 identifikované patologické nebo pravděpodobné patologické mutace v genu LAMA2

NEBO:

• 1 identifikovaná patologická nebo pravděpodobná patologická mutace v genu LAMA 2 s důkazem snížení barvení lamininu alfa 2 ve svalové nebo kožní biopsii

NEBO:

• Důkaz o snížení barvení lamininu alfa 2 na svalové nebo kožní biopsii s odpovídajícím klinickým fenotypem a žádné podezření na alfa dystroglykanopatii (aDG-RD) (klinicky nebo barvením na svalové biopsii)

Kritéria vyloučení:

• Použití jakéhokoli zkoumaného léčiva jiného než studovaného léčiva během 12 týdnů od začátku studie.
• Opakovaná hospitalizace pro infekce hrudníku v předchozích 2 letech (≥2 za rok)
• Pacienti s respiračními parametry (např.: nízká hodnota testu plicních funkcí, tj. <30 % nebo potřeba krátkého průběhu denní neinvazivní ventilace) aktuálně postižení krátkodobou medikací nebo akutním onemocněním/stavy (proveďte základní vyšetření, když se pacient uzdraví a již neužíváte akutní léky)
• Jakákoli potřeba chirurgického zákroku (skolióza, gastrostomie, jiné) v předchozích 24 týdnech nebo předpokládaná v průběhu studie.
• Pacient má interkurentní významný zdravotní stav nebo situaci, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru studie může pacienta vystavit významnému riziku, zkreslit výsledky studie nebo významně narušit účast pacienta ve studii
• Neprospívání, definované jako:
• Pokles tělesné hmotnosti o 20 percentilů (20/100) během 12 týdnů před screeningem/základní hodnotou (na základě rodinné zprávy o úbytku hmotnosti a získání příslušných lékařských záznamů)
• U pacientů pod 3. percentilem jakýkoli další pokles percentilu tělesné hmotnosti během 12 týdnů před screeningem/výchozím stavem (na základě rodinné zprávy o úbytku hmotnosti a získání příslušných lékařských záznamů)
• Základní hmotnost nižší než 17 kg
• Morbidně obézní nebo hrubá nadváha (≥ 86 percentil BMI u dětí)
• Anamnéza epilepsie nebo užívání antiepileptik při screeningu/výchozím stavu
• Diabetes
• Denní neinvazivní ventilace (NIV)
• Příjem zakázaných léků (jak je uvedeno v příloze I)
• Předpokládaná potřeba anestezie v průběhu této studie
• Pacienti s poruchou funkce ledvin definovanou jako koncentrace bílkovin v moči ≥ 0,2 g/l
• Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
• ALT ≥ 8x horní hranice normálu (ULN) a celkový bilirubin 2x ULN (plus >35 % „přímého“ bilirubinu), popř.
• ALT ≥ 8x ULN a INR >1,5 nebo ALT >2x výchozí hodnoty a celkový bilirubin > 2x ULN (plus >35% „přímý“ bilirubin), nebo
• ALT > 2x základní hladiny a INR vyšší než 1,5,