Studio di coorte a dose multipla ascendente sulla distrofia muscolare congenita che analizza la farmacocinetica a tre livelli di dose nei bambini e negli adolescenti con valutazione della sicurezza e tollerabilità dell'omigapil (CALLISTO) (CALLISTO)

Criterio di inclusione:

• Pazienti ambulatoriali e non deambulanti di età compresa tra 5 e 16 anni (5 anni e <17 anni) al momento dello screening con un quadro clinico (vedi sotto) compatibile con distrofia correlata a COL6 (COL6-RD) o distrofia correlata a LAMA2 (LAMA2-RD)
• Sotto controllo regolare presso un centro neuromuscolare
• Su adeguata contraccezione a doppia barriera (se in età fertile)
• Stabile su tutti i farmaci concomitanti consentiti per 1 mese prima dell'esecuzione in fase
• Capacità vitale forzata (FVC) 30-80% del valore previsto e confermata alle visite di screening e basale

Per i pazienti con distrofia correlata al collagene VI (COL6-RD) - quadro clinico richiesto:

• Debolezza muscolare: incapacità di camminare o, se il paziente è ancora deambulante, incapacità di correre e > 5 s per 10 m di cammino

Genetica e patologia:

• Diagnosi molecolare di COL6-RD, definita da una o due mutazioni dominanti o recessive in COL6A1, COL6A2 o COL6A3 note per causare il quadro clinico,,

O

• Diagnosi istologica che mostra (i) espressione assente o significativamente ridotta di collagene VI nel muscolo (riduzione complessiva o specifica della lamina basale) o (ii) matrice assente o significativamente anormale nella coltura di fibroblasti cutanei

Per i pazienti con distrofia correlata alla laminina alfa 2 (LAMA2-RD) - quadro clinico richiesto:

• Debolezza muscolare: incapacità di camminare; se il paziente è ancora deambulante, incapacità di correre e > 5 s per 10 m di cammino.

Genetica e patologia:

• O: 2 mutazioni patologiche identificate o probabili nel gene LAMA2

O:

• 1 mutazione patologica identificata o probabile nel gene LAMA 2 con evidenza di diminuzione della colorazione della laminina alfa 2 sulla biopsia muscolare o cutanea

O:

• Evidenza di diminuzione della colorazione della laminina alfa 2 su biopsia muscolare o cutanea con fenotipo clinico corrispondente e nessun sospetto di distroglicanopatia alfa (aDG-RD) (clinicamente o mediante colorazione su biopsia muscolare)

Criteri di esclusione:

• Uso di qualsiasi farmaco sperimentale diverso dal farmaco in studio entro 12 settimane dall'inizio dello studio.
• Ospedalizzazione ricorrente per infezioni polmonari nei 2 anni precedenti (≥2 all'anno)
• Pazienti con parametri respiratori (ad es.: basso valore del test di funzionalità polmonare, ovvero <30% o necessità di un breve ciclo di ventilazione non invasiva diurna) attualmente affetti da farmaci a breve termine o malattie/condizioni acute (condurre valutazioni di base quando il paziente si è ripreso e non assume più farmaci in fase acuta)
• Eventuale necessità di intervento chirurgico (scoliosi, gastrostomia, altro) nelle 24 settimane precedenti o previsto nel corso dello studio.
• Il paziente ha una condizione o situazione medica significativa intercorrente che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico dello studio, può mettere il paziente a rischio significativo, confondere i risultati dello studio o interferire in modo significativo con la partecipazione del paziente allo studio
• Mancato sviluppo, definito come:
• Diminuzione del peso corporeo di 20 percentili (20/100) nelle 12 settimane precedenti lo screening/linea di riferimento (sulla base del rapporto della famiglia sulla perdita di peso e sull'acquisizione di cartelle cliniche pertinenti)
• Nei pazienti al di sotto del 3° percentile, qualsiasi ulteriore calo del percentile del peso corporeo nelle 12 settimane precedenti lo screening/basale (basato sul rapporto della famiglia sulla perdita di peso e sull'acquisizione di cartelle cliniche pertinenti)
• Peso inferiore a 17 kg al basale
• Obesi patologici o gravemente sovrappeso (BMI ≥86 percentile nei bambini)
• Storia di epilessia o trattamento antiepilettico allo Screening/Baseline
• Diabete
• Durante il giorno Ventilazione non invasiva (NIV)
• Assunzione di farmaci proibiti (come elencati nell'Appendice I)
• Prevista necessità di anestesia durante il corso di questo studio
• Pazienti con insufficienza renale definita come concentrazione di proteine ​​urinarie ≥ 0,2 g/L
• Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave
• ALT ≥ 8 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale 2 volte ULN (più >35% di bilirubina "diretta"), o
• ALT ≥ 8x ULN e INR >1,5 o ALT >2x livelli basali e bilirubina totale > 2x ULN (più >35% bilirubina "diretta"), o
• ALT > 2 volte i livelli basali e INR maggiore di 1,5,