Étude d'innocuité et de pharmacologie du SNX-5422 chez des sujets atteints d'adénocarcinome pulmonaire résistant
15 août 2016 mis à jour par: Esanex Inc.
Une étude de phase 1, ouverte, à dose croissante du SNX 5422 et de l'erlotinib chez des sujets atteints d'adénocarcinome pulmonaire présentant une "résistance acquise" aux inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique.
La protéine de choc thermique 90 (Hsp90) est une substance chimique de l'organisme impliquée dans la promotion du cancer.
Le SNX-5422 est un médicament expérimental qui bloque Hsp90.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Les protéines chaperonnes de la protéine de choc thermique 90 (Hsp90) stabilisent de nombreuses protéines clientes, y compris l'EGFR mutant, et sont également supposées aider à maintenir le phénotype malin de l'EGFR mutant dans l'adénocarcinome pulmonaire. Le traitement des lignées cellulaires mutantes EGFR avec la geldanamycine, un inhibiteur de Hsp90, entraîne une dégradation cellulaire, une diminution des taux de pAKT/cycline D1 et une augmentation de l'apoptose. En outre, les inhibiteurs de Hsp90 entravent la croissance des tumeurs chez les souris nude avec des xénogreffes H1975 résistantes au géfitinib in vivo.
Les données cliniques ont montré que la monothérapie avec certains inhibiteurs de Hsp90 fournit une maladie stable et certains patients ont des rémissions partielles comme meilleures réponses chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules lourdement prétraités.
Le SNX-5422 est un pro-médicament du SNX-2112, un puissant inhibiteur hautement sélectif à petite molécule du chaperon moléculaire Hsp90. Les inhibiteurs de la protéine chaperonne Hsp90 sont d'intérêt actuel en raison du rôle central que joue Hsp90 dans la maturation et le maintien de nombreuses protéines, par exemple HER2 et EGFR muté, qui sont essentielles à la viabilité et à la croissance des cellules tumorales.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
17
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20007
- Georgetown University Medical Center
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Hommes ou femmes non enceintes et non allaitantes de 18 ans ou plus.
- A reçu un traitement par erlotinib/gefitinib tout au long du mois précédant l'inscription et au moins six mois à tout moment.
- Doit avoir subi une biopsie après le développement d'une résistance acquise.
- Preuve pathologique d'un adénocarcinome pulmonaire avancé (stade IIIB ou stade IV) confirmé histologiquement/cytologiquement
- Progression radiographique par RECIST au cours du traitement par erlotinib/gefitinib.
- Lésion indicatrice mesurable (RECIST) non irradiée auparavant.
- Pas plus de 4 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique, y compris erlotinib/gefitinib
- Score de performance de Karnofsky ≥70.
Évaluations de laboratoire de base adéquates, y compris
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L.
- WBC> 3000/microlitre
- Numération plaquettaire ≥100 x 109/L.
- Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement, alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 x LSN.
- Hémoglobine ≥9 mg/dL.
- Créatinine < 1,5 X limite supérieure de la clairance de la créatinine plasmatique normale ou estimée ≥ 40 mL/min (selon l'équation de Cockroft-Gault)
- Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé.
- Les sujets capables de procréer doivent accepter de pratiquer des méthodes de contraception adéquates.
- Accès veineux adéquat.
Critère d'exclusion:
- Métastases du SNC symptomatiques et/ou nécessitant des doses croissantes de stéroïdes.
- Traitement antérieur avec tout inhibiteur de Hsp90.
- Chimiothérapie conventionnelle, radiothérapie ou anticorps monoclonaux dans les 4 semaines (le traitement par erlotinib/gefitinib au cours des 4 dernières semaines est autorisé).
- Radiothérapie palliative dans les 2 semaines.
- La nécessité d'un traitement avec des médicaments ayant un métabolisme cliniquement pertinent par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) dans les 3 heures avant ou après l'administration de SNX-5422
- Dépistage ECG Intervalle QTc ≥470 msec pour les femmes, ≥450 msec pour les hommes.
- À un risque accru de développer un intervalle QT prolongé, y compris une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, à moins d'être corrigé dans les limites normales avant la première dose de SNX-5422 ; syndrome du QT long congénital ou antécédent de torsade de pointes ; recevant actuellement des anti-arythmiques ou d'autres médicaments pouvant être associés à un allongement de l'intervalle QT.
- Patients souffrant de diarrhée chronique ou de grade 2 ou plus malgré une prise en charge médicale maximale.
- Maladies ou affections gastro-intestinales susceptibles d'affecter l'absorption des médicaments, y compris le pontage gastrique.
- Maladies gastro-intestinales susceptibles de modifier l'évaluation de la sécurité, notamment le syndrome du côlon irritable, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn ou la coloproctite hémorragique.
- Antécédents documentés de dysfonctionnement surrénalien non dû à une tumeur maligne.
- Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
- Antécédents de maladie chronique du foie.
- Hépatite active A ou B.
- Dépendance actuelle à l'alcool ou toxicomanie.
- Utilisation d'un traitement expérimental à partir de 30 jours avant la première dose de SNX-5422 et pendant l'étude.
- Glaucome, rétinite pigmentaire, dégénérescence maculaire ou tout changement rétinien détecté par un examen ophtalmologique.
- Autre maladie ou condition médicale concomitante grave.
- Raisons psychologiques, sociales, familiales ou géographiques qui entraveraient ou empêcheraient le respect des exigences du protocole ou compromettraient le processus de consentement éclairé.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: SNX-5422
Administration en ouvert de comprimés de SNX-5422 tous les deux jours pendant 21 jours sur un cycle de 28 jours.
Augmentation de la dose de SNX-5422 en fonction des résultats de sécurité
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Capsules administrées un jour sur deux le matin à partir d'une dose de 50 mg/m2.
Augmentation de la dose basée sur la sécurité.
Les sujets recevront également 150 mg d'erlotinib par jour (l'après-midi).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients présentant des toxicités limitant la dose
Délai: Jour 28 du premier cycle de dose
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Nombre de patients présentant des toxicités limitant la dose définies comme des événements indésirables (EI) ou des anomalies de laboratoire des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.03 ≥ Grade 3 qui ne sont pas clairement liés à la progression de la maladie
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Jour 28 du premier cycle de dose
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse tumorale
Délai: Semaines 4, 12, 20 et 28
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Progression tumorale par rapport à la ligne de base ; l'évaluation de la réponse tumorale sera effectuée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
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Semaines 4, 12, 20 et 28
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Changements dans les signes vitaux, l'examen physique ou le laboratoire clinique par rapport au départ
Délai: Semaines 4, 8, 12, 16, 20, 24 et 28
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Des résumés descriptifs des signes vitaux, de l'examen physique et des modifications quantitatives du laboratoire clinique seront présentés par traitement reçu et visite d'étude.
Les toxicités en laboratoire seront classées par gravité à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) Version 4.03.
La fréquence et le pourcentage de sujets présentant des toxicités cliniquement pertinentes seront résumés par traitement reçu.
Les résumés peuvent être répétés par cycle de traitement.
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Semaines 4, 8, 12, 16, 20, 24 et 28
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Nombre de patients présentant des changements ophtalmologiques par rapport à l'inclusion
Délai: Semaines 4, 16 et 28
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Les évaluations ophtalmologiques (acuité visuelle, champ visuel, ophtalmoscopie, adaptation à l'obscurité, tomographie par cohérence optique) seront présentées par cohorte, visite d'étude et dose.
Le nombre de sujets présentant des changements cliniquement pertinents par rapport au départ dans l'un de ces examens sera présenté à l'aide d'un résumé descriptif
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Semaines 4, 16 et 28
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 mars 2013
Achèvement primaire (RÉEL)
1 octobre 2015
Achèvement de l'étude (RÉEL)
1 août 2016
Dates d'inscription aux études
Première soumission
4 mai 2013
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
8 mai 2013
Première publication (ESTIMATION)
10 mai 2013
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
16 août 2016
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
15 août 2016
Dernière vérification
1 août 2016
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SNX-5422-CLN1-007
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Description du régime IPD
Étude pharmacologique de phase 1
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