Une étude sur le palbociclib en plus du traitement endocrinien standard chez des patients normaux Her2 positifs aux récepteurs hormonaux présentant une maladie résiduelle après une chimiothérapie et une chirurgie néoadjuvantes (PENELOPE-B)

Basé sur le protocole G version 11 du 04 mai 2017

Critère d'intégration

1. Le consentement éclairé écrit avant le début des procédures de protocole spécifiques, y compris la coopération attendue des patients pour le traitement et le suivi, doit être obtenu et documenté conformément aux exigences réglementaires locales.
2. Volonté et capacité à fournir un bloc de tissu archivé fixé au formol inclus en paraffine ou un bloc partiel de la chirurgie après la chimiothérapie néoadjuvante et de la biopsie au trocart avant le début de la chimiothérapie néoadjuvante, qui sera utilisé pour la confirmation rétrospective centralisée du statut hormonal et HER2 et pour évaluer corrélation entre les gènes, les protéines et les ARNm pertinents pour les voies du cycle endocrinien et cellulaire et la sensibilité/résistance aux agents expérimentaux. En cas de cancer du sein bilatéral, le tissu tumoral des deux côtés doit être évaluable.
3. Carcinome primitif invasif unilatéral ou bilatéral confirmé histologiquement du sein.
4. Maladie invasive résiduelle post-néoadjuvante soit dans le sein, soit sous forme d'envahissement ganglionnaire résiduel.

5. Confirmé centralement positif pour les récepteurs hormonaux (≥1 % de cellules colorées positives pour ER et/ou PR) et HER2-normal (score IHC 0-1 ou FISH négatif (rapport d'hybridation in situ (ISH)) <2,0 statut) évalué de préférence sur tissu provenant d'une maladie invasive résiduelle post-néoadjuvante ou d'une biopsie au trocart du sein, ou si aucun autre tissu n'est disponible, la tumeur résiduelle du ganglion lymphatique peut être évaluée.

   En cas de cancer du sein bilatéral, la positivité des récepteurs hormonaux et le statut HER2-normal doivent être confirmés de manière centralisée pour les deux côtés.

6. Le statut Ki-67, pRB et Cycline D1 évalué de manière centralisée est évalué de préférence sur la maladie invasive résiduelle post-néoadjuvante du sein, ou si ce n'est pas possible, sur l'invasion nodale résiduelle ou la biopsie au trocart. En cas de cancer du sein bilatéral, le tissu tumoral des deux côtés doit être évaluable.
7. Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie néoadjuvante d'au moins 16 semaines. Cette période doit inclure 6 semaines d'un traitement néoadjuvant contenant des taxanes (Exception : pour les patients présentant une maladie évolutive survenue après au moins 6 semaines de traitement néoadjuvant contenant des taxanes, une période de traitement totale de moins de 16 semaines est également éligible).
8. Traitement chirurgical adéquat comprenant la résection de toutes les maladies cliniquement évidentes et la dissection des ganglions lymphatiques axillaires homolatéraux. La résection histologiquement complète (R0) de la tumeur in situ invasive et canalaire est nécessaire en cas de chirurgie conservatrice du sein en dernier recours. Aucune preuve de maladie résiduelle macroscopique (R2) n'est requise après une mastectomie totale (la résection R1 est acceptable). Le curage axillaire n'est pas nécessaire chez les patients avec une biopsie du ganglion sentinelle négative avant (pN0, pN+(mic)) ou après (ypN0, ypN+(mic) chimiothérapie néoadjuvante.
9. Intervalle de moins de 16 semaines depuis la date de la chirurgie finale ou moins de 10 semaines après la fin de la radiothérapie (selon la dernière éventualité) à la date de randomisation.
10. Achèvement de la radiothérapie adjuvante conformément aux directives standard (par ex. AGO Mamma, NCCN) est fortement recommandé. Si la radiothérapie n'est pas effectuée, la raison doit être documentée dans l'eCRF.
11. Aucune preuve clinique de rechute locorégionale ou à distance pendant ou après la chimiothérapie préopératoire. La progression locale au cours de la chimiothérapie n'est pas un critère d'exclusion.
12. Un score de stade clinico-pathologique - œstrogène/grade (CPS-EG) ≥ 3, ou score 2 si le statut ganglionnaire à la chirurgie est ypN+, calculé en utilisant le statut et le grade des récepteurs d'œstrogènes locaux évalués sur des biopsies au trocart prises avant le début du traitement néoadjuvant ou pièce opératoire (voir chapitre 21.1).
13. Âge au moment du diagnostic d'au moins 18 ans.
14. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (voir l'annexe 21.2).
15. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'interventions chirurgicales antérieurs au NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
16. Espérance de vie estimée à au moins 5 ans, quel que soit le diagnostic de cancer du sein.
17. Le patient doit être accessible pour les visites prévues, le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités dans le centre participant qui peut être le site principal ou le site d'un co-investigateur.

Critère d'exclusion

1. Réactions d'hypersensibilité sévères connues à des composés similaires au palbociclib ou à des excipients palbociclib/placebo ou à des traitements endocriniens.
2. Fonction organique inadéquate immédiatement avant la randomisation, notamment : hémoglobine < 10 g/dL (100 g/L) ; NAN < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L) ; Plaquettes <100 000/mm³ (< 100 x 109/L) ; AST ou ALT > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatase alcaline > 2,5 x LSN, bilirubine sérique totale > 1,25 x LSN ; créatinine sérique > 1,25 x LSN ou clairance de la créatinine estimée < 60 mL/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement ; co-morbidité grave et pertinente qui interagirait avec la participation à l'étude
3. Preuve d'infection, y compris les infections de plaies, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou tout type d'hépatite
4. QTc > 480 ms
5. Troubles électrolytiques incontrôlés (par exemple, hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie).
6. L'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant la randomisation : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, troubles du rythme cardiaque continus de grade 4.0 du NCI CTCAE, fibrillation auriculaire de tout grade, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral y compris un accident ischémique transitoire ou une embolie pulmonaire symptomatique.
7. Maladie intestinale inflammatoire active ou diarrhée chronique, syndrome de l'intestin court ou toute chirurgie gastro-intestinale supérieure, y compris la résection gastrique.
8. Antécédents de malignité (y compris cancer du sein insitu invasif ou canalaire) dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau et du carcinome in situ du col de l'utérus traités curativement.
9. Maladie systémique chronique aiguë ou chronique non maîtrisée (par ex. diabète sucré) ou un état psychiatrique ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou qui peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude .
10. Comportement suicidaire récent (au cours de la dernière année) ou actif.
11. Période de grossesse ou de lactation. Les femmes en âge de procréer doivent mettre en œuvre des mesures contraceptives non hormonales adéquates (méthodes de barrière, dispositifs contraceptifs intra-utérins, stérilisation) pendant le traitement de l'étude et pendant 90 jours après l'arrêt. Un test de grossesse sérique doit être négatif chez les femmes préménopausées ou en aménorrhée depuis moins de 12 mois.
12. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la randomisation.
13. 10 semaines ou plus se sont écoulées depuis la fin de la radiothérapie au jour de la randomisation et 16 semaines d'intervalle depuis la date de la chirurgie finale se sont écoulées.
14. Traitement antérieur avec n'importe quel inhibiteur de CDK4/6.
15. Patients traités au cours des 7 derniers jours précédant la randomisation et/ou l'utilisation concomitante de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 (voir annexe 21.3)
16. Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux. Participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental non commercialisé dans les 30 jours précédant la randomisation.
17. Patients masculins.