Uno studio su palbociclib in aggiunta al trattamento endocrino standard in pazienti normali Her2 positive al recettore ormonale con malattia residua dopo chemioterapia e chirurgia neoadiuvante (PENELOPE-B)

Basato sul protocollo G versione 11 del 04 maggio 2017

Criterio di inclusione

1. Il consenso informato scritto prima dell'inizio delle specifiche procedure del protocollo, inclusa la prevista collaborazione dei pazienti per il trattamento e il follow-up, deve essere ottenuto e documentato secondo i requisiti normativi locali.
2. Disponibilità e capacità di fornire un blocco di tessuto incluso in paraffina fissata in formalina archiviata o un blocco parziale dalla chirurgia dopo la chemioterapia neoadiuvante e dalla biopsia del nucleo prima dell'inizio della chemioterapia neoadiuvante, che sarà utilizzato per la conferma retrospettiva centralizzata dello stato ormonale e HER2 e per valutare correlazione tra geni, proteine ​​e mRNA rilevanti per le vie endocrine e del ciclo cellulare e sensibilità/resistenza agli agenti sperimentali. In caso di carcinoma mammario bilaterale, il tessuto tumorale di entrambi i lati deve essere valutato.
3. Carcinoma primario invasivo unilaterale o bilaterale della mammella istologicamente confermato.
4. Malattia invasiva residua post-neoadiuvante nella mammella o come invasione linfonodale residua.

5. Confermato a livello centrale positivo al recettore ormonale (cellule colorate positive ≥1% ER e/o PR) e HER2-normale (punteggio IHC 0-1 o FISH negativo (rapporto di ibridazione in situ (ISH)) <2,0 stato) valutato preferibilmente su tessuto da malattia invasiva residua post-neoadiuvante o biopsia centrale della mammella, o se non è disponibile altro tessuto, può essere valutato il tumore residuo del linfonodo.

   In caso di carcinoma mammario bilaterale, la positività del recettore ormonale e lo stato normale di HER2 devono essere confermati a livello centrale per entrambi i lati.

6. Stato di Ki-67, pRB e ciclina D1 valutato centralmente valutato preferibilmente sulla malattia invasiva residua post-neoadiuvante della mammella o, se non possibile, sull'invasione linfonodale residua o sulla biopsia del nucleo. In caso di carcinoma mammario bilaterale, il tessuto tumorale di entrambi i lati deve essere valutato.
7. I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia neoadiuvante di almeno 16 settimane. Questo periodo deve includere 6 settimane di terapia neoadiuvante contenente taxani (eccezione: per i pazienti con malattia progressiva che si è verificata dopo almeno 6 settimane di trattamento neoadiuvante contenente taxani, è ammissibile anche un periodo di trattamento totale inferiore a 16 settimane).
8. Adeguato trattamento chirurgico inclusa la resezione di tutta la malattia clinicamente evidente e la dissezione linfonodale ascellare omolaterale. La resezione istologicamente completa (R0) del tumore invasivo e duttale in situ è ​​necessaria in caso di chirurgia conservativa del seno come trattamento finale. Non è richiesta alcuna evidenza di malattia residua macroscopica (R2) dopo la mastectomia totale (la resezione R1 è accettabile). La dissezione ascellare non è necessaria nei pazienti con biopsia del linfonodo sentinella negativa prima (pN0, pN+(mic)) o dopo (ypN0, ypN+(mic) chemioterapia neoadiuvante.
9. Intervallo inferiore a 16 settimane dalla data dell'ultimo intervento chirurgico o inferiore a 10 settimane dal completamento della radioterapia (a seconda di quale evento si verifichi per ultimo) alla data di randomizzazione.
10. Completamento della radioterapia adiuvante secondo le linee guida standard (ad es. AGO Mamma, NCCN) è fortemente raccomandato. Se la radioterapia non viene eseguita, il motivo deve essere documentato nella eCRF.
11. Nessuna evidenza clinica di recidiva locoregionale o a distanza durante o dopo la chemioterapia preoperatoria. La progressione locale durante la chemioterapia non è un criterio di esclusione.
12. Uno stadio clinico-patologico - punteggio estrogeno/grado (CPS-EG) ≥3, o punteggio 2 se lo stato linfonodale all'intervento è ypN+, calcolato utilizzando lo stato del recettore estrogenico locale e il grado valutato su biopsie del nucleo prelevate prima dell'inizio del trattamento neoadiuvante o campione chirurgico (vedi capitolo 21.1).
13. Età alla diagnosi almeno 18 anni.
14. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 (vedere Appendice 21.2).
15. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
16. Aspettativa di vita stimata di almeno 5 anni indipendentemente dalla diagnosi di cancro al seno.
17. Il paziente deve essere accessibile per le visite programmate, il trattamento e il follow-up. I pazienti registrati in questo studio devono essere curati presso il centro partecipante che potrebbe essere il sito del Principal o di un Co-investigatore.

Criteri di esclusione

1. Gravi reazioni di ipersensibilità note a composti simili a palbociclib o agli eccipienti di palbociclib/placebo o a trattamenti endocrini.
2. Funzione organica inadeguata immediatamente prima della randomizzazione, inclusi: Emoglobina <10 g/dL (100 g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Piastrine <100.000/mm³ (< 100 x 109/L); AST o ALT >1,5 x limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN, bilirubina sierica totale > 1,25 x ULN; creatinina sierica > 1,25 x ULN o clearance della creatinina stimata < 60 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto; comorbilità grave e rilevante che interagirebbe con la partecipazione allo studio
3. Evidenza di infezione comprese infezioni della ferita, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi tipo di epatite
4. QTc >480 ms
5. Disturbi elettrolitici incontrollati (p. es., ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia).
6. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi dalla randomizzazione: infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE versione 4.0 ≥2, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare compreso l'attacco ischemico transitorio o l'embolia polmonare sintomatica.
7. Malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto o qualsiasi intervento chirurgico al tratto gastrointestinale superiore inclusa la resezione gastrica.
8. - Precedente tumore maligno (incluso carcinoma mammario invasivo o duttale in situ) entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo e del carcinoma in situ della cervice.
9. Malattia sistemica cronica grave acuta o non controllata in corso (ad es. diabete mellito) o condizione psichiatrica o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio .
10. Comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo.
11. Periodo di gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono attuare adeguate misure contraccettive non ormonali (metodi di barriera, dispositivi contraccettivi intrauterini, sterilizzazione) durante il trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'interruzione. Un test di gravidanza su siero deve essere negativo nelle donne in premenopausa o nelle donne con amenorrea inferiore a 12 mesi.
12. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della randomizzazione.
13. Sono trascorse 10 o più settimane dal completamento della radioterapia il giorno della randomizzazione e sono trascorse 16 settimane di intervallo dalla data dell'ultimo intervento chirurgico.
14. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore CDK4/6.
15. Pazienti trattati negli ultimi 7 giorni prima della randomizzazione e/o uso concomitante di farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori del CYP3A4 (vedere appendice 21.3)
16. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali. - Partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale non commercializzato entro 30 giorni prima della randomizzazione.
17. Pazienti maschi.