Исследование палбоциклиба в дополнение к стандартному эндокринному лечению у здоровых пациентов с положительным результатом на гормональные рецепторы Her2 с остаточным заболеванием после неоадъювантной химиотерапии и хирургии (PENELOPE-B)

На основании протокола G версии 11 от 04 мая 2017 г.

Критерии включения

1. В соответствии с местными нормативными требованиями необходимо получить и задокументировать письменное информированное согласие до начала определенных протокольных процедур, включая ожидаемое сотрудничество пациентов для лечения и последующего наблюдения.
2. Готовность и способность предоставить фиксированный формалином тканевой блок, залитый парафином, или частичный блок после хирургического вмешательства после неоадъювантной химиотерапии и биопсии перед началом неоадъювантной химиотерапии, который будет использоваться для централизованного ретроспективного подтверждения гормонального и HER2-статуса и для оценки корреляция между генами, белками и мРНК, относящимися к путям эндокринного и клеточного циклов, и чувствительностью/резистентностью к исследуемым агентам. В случае двустороннего рака молочной железы необходимо оценить опухолевую ткань с обеих сторон.
3. Гистологически подтвержденный односторонний или двусторонний первично-инвазивный рак молочной железы.
4. Остаточное инвазивное заболевание после неоадъювантной терапии либо в молочной железе, либо в виде остаточной узловой инвазии.

5. Центрально подтвержденный гормон-рецептор-положительный статус (≥1% ER и/или PR-положительных окрашенных клеток) и HER2-нормальный (оценка IHC 0-1 или FISH-отрицательный (коэффициент гибридизации in situ (ISH)) <2,0 статус), оцениваемый предпочтительно на ткани после неоадъювантного остаточного инвазивного заболевания или толстой биопсии молочной железы, или, если нет другой ткани, можно оценить остаточную опухоль лимфатического узла.

   В случае билатерального рака молочной железы положительность гормональных рецепторов и нормальный статус HER2 должны быть централизованно подтверждены для обеих сторон.

6. Централизованно оцениваемый статус Ki-67, pRB и Cyclin D1, предпочтительно оцениваемый при постнеоадъювантном резидуальном инвазивном заболевании молочной железы или, если это невозможно, при остаточной узловой инвазии или центральной биопсии. В случае двустороннего рака молочной железы необходимо оценить опухолевую ткань с обеих сторон.
7. Пациенты должны получать неоадъювантную химиотерапию в течение не менее 16 недель. Этот период должен включать 6 недель таксансодержащей неоадъювантной терапии (Исключение: для пациентов с прогрессирующим заболеванием, развившимся после как минимум 6 недель таксансодержащей неоадъювантной терапии, общий период лечения составляет менее 16 недель).
8. Адекватное хирургическое лечение, включающее резекцию всех клинически очевидных поражений и диссекцию ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов. Гистологически полная резекция (R0) инвазивной и протоковой опухоли in situ требуется в случае органосохраняющей операции в качестве окончательного лечения. После тотальной мастэктомии не требуется доказательств грубой остаточной болезни (R2) (допустима резекция R1). Подмышечная диссекция не требуется у пациентов с отрицательным результатом биопсии сигнального лимфатического узла до (pN0, pN+(мик)) или после (ypN0, ypN+(мик) неоадъювантной химиотерапии.
9. Интервал менее 16 недель с даты последней операции или менее 10 недель после завершения лучевой терапии (в зависимости от того, что наступит последним) на дату рандомизации.
10. Завершение адъювантной лучевой терапии в соответствии со стандартными рекомендациями (например, AGO Mamma, NCCN) настоятельно рекомендуется. Если лучевая терапия не проводится, причина этого должна быть задокументирована в eCRF.
11. Нет клинических признаков локорегионарного или отдаленного рецидива во время или после предоперационной химиотерапии. Местное прогрессирование во время химиотерапии не является критерием исключения.
12. Клинико-патологическая стадия - оценка уровня эстрогена/степени (CPS-EG) ≥3 или 2 балла, если узловой статус на момент операции ypN+, рассчитанный с использованием локального статуса рецепторов эстрогена и степени, оцениваемой либо при биопсии, взятой до начала неоадъювантного лечения, либо хирургический образец (см. главу 21.1).
13. Возраст на момент постановки диагноза не менее 18 лет.
14. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (см. Приложение 21.2).
15. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур в соответствии с NCI CTCAE версии 4.0, степень ≤1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя).
16. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 5 лет независимо от диагноза рака молочной железы.
17. Пациент должен быть доступен для запланированных посещений, лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться в участвующем центре, которым может быть центр или центр соисследователя.

Критерий исключения

1. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на соединения, подобные палбоциклибу или наполнителям палбоциклиба/плацебо, или на эндокринные препараты.
2. Неадекватная функция органов непосредственно перед рандомизацией, в том числе: гемоглобин <10 г/дл (100 г/л); ANC < 2000/мм³ (< 2,0 x 109/л); Тромбоциты <100 000/мм³ (<100 x 109/л); АСТ или АЛТ >1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); щелочная фосфатаза > 2,5 х ВГН, общий билирубин сыворотки > 1,25 х ВГН; креатинин сыворотки >1,25 x ULN или расчетный клиренс креатинина <60 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода; тяжелые и соответствующие сопутствующие заболевания, которые будут взаимодействовать с участием в исследовании
3. Доказательства инфекции, включая раневые инфекции, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или любой тип гепатита.
4. QTc>480 мс
5. Неконтролируемые электролитные расстройства (например, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия).
6. Любое из следующего в течение 6 месяцев после рандомизации: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, продолжающиеся сердечные аритмии по NCI CTCAE версии 4.0 степени ≥2, фибрилляция предсердий любой степени, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения включая транзиторную ишемическую атаку или симптоматическую легочную эмболию.
7. Активное воспалительное заболевание кишечника или хроническая диарея, синдром короткой кишки или любые операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, включая резекцию желудка.
8. Злокачественные новообразования в анамнезе (включая инвазивный или протоковый рак молочной железы in situ) в течение 5 лет до рандомизации, за исключением базальноклеточного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, подвергнутых радикальному лечению.
9. Текущее тяжелое острое или неконтролируемое хроническое системное заболевание (например, сахарный диабет) или психическое состояние или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для участия в этом исследовании. .
10. Недавнее (в течение последнего года) или активное суицидальное поведение.
11. Беременность или период лактации. Женщины детородного возраста должны применять адекватные меры негормональной контрацепции (барьерные методы, внутриматочные противозачаточные средства, стерилизация) во время исследуемого лечения и в течение 90 дней после его прекращения. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным у женщин в пременопаузе или у женщин с аменореей менее 12 месяцев.
12. Крупная операция в течение 2 недель до рандомизации.
13. Прошло 10 или более недель с момента завершения лучевой терапии в день рандомизации и 16-недельный интервал с даты последней операции.
14. Предварительное лечение любым ингибитором CDK4/6.
15. Пациенты, получавшие лечение в течение последних 7 дней до рандомизации и/или одновременного применения препаратов, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 (см. приложение 21.3).
16. Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами. Участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом, не продаваемым в течение 30 дней до рандомизации.
17. Пациенты мужского пола.