En undersøgelse af Palbociclib ud over standard endokrin behandling i hormonreceptorpositive Her2 Normale patienter med resterende sygdom efter neoadjuverende kemoterapi og kirurgi (PENELOPE-B)

Baseret på protokol G version 11 dateret 4. maj 2017

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informeret samtykke forud for påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer, herunder forventet samarbejde fra patienterne om behandlingen og opfølgningen, skal indhentes og dokumenteres i henhold til de lokale lovkrav.
2. Vilje og evne til at give arkiveret formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok eller en delvis blokering fra operation efter neoadjuverende kemoterapi og fra kernebiopsi før start af neoadjuverende kemoterapi, som vil blive brugt til centraliseret retrospektiv bekræftelse af hormon- og HER2-status og til at evaluere korrelation mellem gener, proteiner og mRNA'er, der er relevante for de endokrine og cellecyklusveje og følsomhed/resistens over for undersøgelsesmidlerne. I tilfælde af bilateral brystkræft skal tumorvæv på begge sider kunne vurderes.
3. Histologisk bekræftet unilateralt eller bilateralt primært invasivt brystcarcinom.
4. Residual invasiv sygdom post-neoadjuvans enten i brystet eller som resterende nodal invasion.

5. Centralt bekræftet hormon-receptor-positive (≥1 % ER- og/eller PR-positive farvede celler) og HER2-normale (IHC-score 0-1 eller FISH-negativ (in-situ hybridisering (ISH)-forhold) <2,0 status) vurderet fortrinsvis på væv fra post-neoadjuverende invasiv sygdom eller kernebiopsi af brystet, eller hvis der ikke er andet væv tilgængeligt, kan den resterende tumor i lymfeknuden vurderes.

   I tilfælde af bilateral brystkræft skal hormonreceptorpositivitet og HER2-normal status bekræftes centralt for begge sider.

6. Centralt vurderet Ki-67, pRB og Cyclin D1 status vurderet fortrinsvis på post-neoadjuverende resterende invasiv sygdom i brystet, eller hvis det ikke er muligt, på resterende nodal invasion eller kernebiopsi. I tilfælde af bilateral brystkræft skal tumorvæv på begge sider kunne vurderes.
7. Patienterne skal have modtaget neoadjuverende kemoterapi i mindst 16 uger. Denne periode skal omfatte 6 ugers taxanholdig neoadjuverende behandling (undtagelse: For patienter med progressiv sygdom, der opstod efter mindst 6 ugers taxanholdig neoadjuverende behandling, er en samlet behandlingsperiode på mindre end 16 uger også berettiget).
8. Tilstrækkelig kirurgisk behandling inklusive resektion af alle klinisk tydelige sygdomme og ipsilateral aksillær lymfeknudedissektion. Histologisk fuldstændig resektion (R0) af den invasive og duktale in situ tumor er påkrævet i tilfælde af brystbevarende kirurgi som den endelige behandling. Der kræves ingen tegn på grov restsygdom (R2) efter total mastektomi (R1-resektion er acceptabel). Akseldissektion er ikke påkrævet hos patienter med en negativ sentinel-node biopsi før (pN0, pN+(mic)) eller efter (ypN0, ypN+(mic) neoadjuverende kemoterapi.
9. Mindre end 16 ugers interval siden datoen for den sidste operation eller mindre end 10 uger fra afsluttet strålebehandling (alt efter hvad der indtræffer sidst) på randomiseringsdatoen.
10. Afslutning af adjuverende strålebehandling i henhold til standardretningslinjer (f. AGO Mamma, NCCN) anbefales kraftigt. Hvis strålebehandling ikke udføres, skal årsagen til dette dokumenteres i eCRF.
11. Ingen klinisk evidens for lokoregionalt eller fjernt tilbagefald under eller efter præoperativ kemoterapi. Lokal progression under kemoterapi er ikke et udelukkelseskriterium.
12. Et klinisk-patologisk stadium - østrogen/grad (CPS-EG) score på ≥3, eller score 2, hvis nodalstatus ved operation er ypN+, beregnet ved hjælp af lokal østrogenreceptorstatus og karakter vurderet på enten kernebiopsier taget før start af neoadjuverende behandling eller kirurgisk prøve (se kapitel 21.1).
13. Alder ved diagnose mindst 18 år.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1 (se bilag 21.2).
15. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anticancerterapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn).
16. Estimeret forventet levetid på mindst 5 år uanset diagnosen brystkræft.
17. Patienten skal være tilgængelig for planlagte besøg, behandling og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles på det deltagende center, som kunne være rektor eller en medforskers sted.

Eksklusionskriterier

1. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for forbindelser, der ligner palbociclib eller palbociclib/placebo hjælpestoffer eller til endokrine behandlinger.
2. Utilstrækkelig organfunktion umiddelbart før randomisering, herunder: Hæmoglobin <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Blodplader <100.000/mm³ (< 100 x 109/L); AST eller ALT >1,5 x øvre normalgrænse (ULN); alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN, total serumbilirubin > 1,25 x ULN; serumkreatinin >1,25 x ULN eller estimeret kreatininclearance < 60 ml/min som beregnet ved hjælp af metodestandarden for institutionen; alvorlig og relevant komorbiditet, der ville interagere med deltagelse i undersøgelsen
3. Beviser for infektion inklusive sårinfektioner, humant immundefektvirus (HIV) eller enhver form for hepatitis
4. QTc >480 msek
5. Ukontrollerede elektrolytsygdomme (f.eks. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesiæmi).
6. Enhver af følgende inden for 6 måneder efter randomisering: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE version 4.0 Grade ≥2, atrieflimren af ​​enhver grad, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongesbrovaskulær hjerteinsufficiens, inklusive forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.
7. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré, kort tarmsyndrom eller enhver øvre gastrointestinal kirurgi, herunder gastrisk resektion.
8. Tidligere malignitet (herunder invasiv eller ductal in-situ brystkræft) inden for 5 år før randomisering, undtagen kurativt behandlet basalcellekarcinom i huden og carcinom in situ i livmoderhalsen.
9. Aktuel alvorlig akut eller ukontrolleret kronisk systemisk sygdom (f. diabetes mellitus) eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse .
10. Nylig (inden for det seneste år) eller aktiv selvmordsadfærd.
11. Graviditets- eller amningsperiode. Kvinder i den fødedygtige alder skal implementere passende ikke-hormonelle præventionsforanstaltninger (barrieremetoder, intrauterint præventionsudstyr, sterilisering) under undersøgelsesbehandlingen og i 90 dage efter seponering. En serumgraviditetstest skal være negativ hos præmenopausale kvinder eller kvinder med amenoré under 12 måneder.
12. Større operation inden for 2 uger før randomisering.
13. Der er gået 10 uger eller mere siden afslutning af strålebehandling på randomiseringsdagen og 16 ugers interval siden datoen for den sidste operation er gået.
14. Forudgående behandling med en hvilken som helst CDK4/6-hæmmer.
15. Patienter behandlet inden for de sidste 7 dage før randomisering og/eller samtidig brug af lægemidler, der vides at være stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere (se bilag 21.3)
16. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler. Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel, der ikke er markedsført inden for 30 dage før randomisering.
17. Mandlige patienter.