En studie av Palbociclib i tillegg til standard endokrin behandling hos hormonreseptorpositive Her2 Normale pasienter med gjenværende sykdom etter neoadjuvant kjemoterapi og kirurgi (PENELOPE-B)

Basert på protokoll G versjon 11 datert 4. mai 2017

Inklusjonskriterier

1. Skriftlig informert samtykke før oppstart av spesifikke protokollprosedyrer, inkludert forventet samarbeid fra pasientene for behandling og oppfølging, må innhentes og dokumenteres i henhold til lokale regulatoriske krav.
2. Vilje og evne til å gi arkivert formalinfiksert parafininnstøpt vevsblokk eller en delvis blokkering fra kirurgi etter neoadjuvant kjemoterapi og fra kjernebiopsi før oppstart av neoadjuvant kjemoterapi, som skal brukes til sentralisert retrospektiv bekreftelse av hormon- og HER2-status og for å evaluere korrelasjon mellom gener, proteiner og mRNA som er relevante for endokrine og cellesyklusveier og sensitivitet/motstand mot undersøkelsesmidlene. Ved bilateral brystkreft må tumorvev på begge sider kunne vurderes.
3. Histologisk bekreftet ensidig eller bilateral primært invasivt brystkarsinom.
4. Residual invasiv sykdom post-neoadjuvans enten i brystet eller som gjenværende nodal invasjon.

5. Sentralt bekreftet hormonreseptor-positive (≥1 % ER- og/eller PR-positive fargede celler) og HER2-normal (IHC-score 0-1 eller FISH-negativ (in-situ hybridisering (ISH)-forhold) <2,0 status) vurdert fortrinnsvis på vev fra post-neoadjuvant gjenværende invasiv sykdom eller kjernebiopsi av brystet, eller hvis ikke annet vev er tilgjengelig, kan gjenværende tumor i lymfeknuten vurderes.

   Ved bilateral brystkreft må hormonreseptorpositivitet og HER2-normal status bekreftes sentralt for begge sider.

6. Sentralt vurdert Ki-67-, pRB- og Cyclin D1-status vurdert fortrinnsvis på post-neoadjuvant gjenværende invasiv sykdom i brystet, eller hvis ikke mulig, på gjenværende nodal invasjon eller kjernebiopsi. Ved bilateral brystkreft må tumorvev på begge sider kunne vurderes.
7. Pasienter må ha fått neoadjuvant kjemoterapi i minst 16 uker. Denne perioden må inkludere 6 uker med en taxanholdig neoadjuvant behandling (Unntak: For pasienter med progressiv sykdom som oppsto etter minst 6 uker med taxanholdig neoadjuvant behandling, er en total behandlingsperiode på mindre enn 16 uker også kvalifisert).
8. Adekvat kirurgisk behandling inkludert reseksjon av all klinisk tydelig sykdom og ipsilateral aksillær lymfeknutedisseksjon. Histologisk fullstendig reseksjon (R0) av den invasive og duktale in situ-tumoren er nødvendig ved brystbevarende kirurgi som siste behandling. Ingen tegn på grov gjenværende sykdom (R2) er nødvendig etter total mastektomi (R1-reseksjon er akseptabelt). Aksillær disseksjon er ikke nødvendig hos pasienter med en negativ sentinel-node biopsi før (pN0, pN+(mic)) eller etter (ypN0, ypN+(mic) neoadjuvant kjemoterapi.
9. Mindre enn 16 ukers intervall siden datoen for siste operasjon eller mindre enn 10 uker fra fullført strålebehandling (avhengig av hva som inntreffer sist) ved randomiseringsdatoen.
10. Fullføring av adjuvant strålebehandling i henhold til standard retningslinjer (f. AGO Mamma, NCCN) anbefales på det sterkeste. Hvis strålebehandling ikke utføres, må årsaken til dette dokumenteres i eCRF.
11. Ingen klinisk bevis for lokoregionalt eller fjernt tilbakefall under eller etter preoperativ kjemoterapi. Lokal progresjon under kjemoterapi er ikke et eksklusjonskriterium.
12. Et klinisk-patologisk stadium - østrogen/grad (CPS-EG) score på ≥3, eller skåre 2 hvis nodalstatus ved operasjonen er ypN+, beregnet ved bruk av lokal østrogenreseptorstatus og karakter vurdert på enten kjernebiopsier tatt før start av neoadjuvant behandling eller kirurgisk prøve (se kapittel 21.1).
13. Alder ved diagnose minst 18 år.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 eller 1 (se vedlegg 21.2).
15. Løsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere antikreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 4.0 Grad ≤1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).
16. Estimert forventet levealder på minst 5 år uavhengig av diagnosen brystkreft.
17. Pasienten skal være tilgjengelig for planlagte besøk, behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert i denne utprøvingen, må behandles ved deltakersenteret, som kan være rektor eller en medforskers sted.

Eksklusjonskriterier

1. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot forbindelser som ligner på palbociclib eller palbociclib/placebo hjelpestoffer eller til endokrine behandlinger.
2. Utilstrekkelig organfunksjon umiddelbart før randomisering inkludert: Hemoglobin <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Blodplater <100 000/mm³ (< 100 x 109/L); AST eller ALT >1,5 x øvre normalgrense (ULN); alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN, total serumbilirubin > 1,25 x ULN; serumkreatinin >1,25 x ULN eller estimert kreatininclearance < 60 ml/min som beregnet ved bruk av metodestandarden for institusjonen; alvorlig og relevant komorbiditet som ville samhandle med deltakelsen i studien
3. Bevis for infeksjon inkludert sårinfeksjoner, humant immunsviktvirus (HIV) eller hvilken som helst type hepatitt
4. QTc >480 msek
5. Ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser (f.eks. hypokalsemi, hypokalemi, hypomagnesemi).
6. Enhver av følgende innen 6 måneder etter randomisering: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE versjon 4.0 Grad ≥2, atrieflimmer av enhver grad, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongesbrovaskulær hjertesvikt, inkludert forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli.
7. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk diaré, kort tarmsyndrom eller annen øvre gastrointestinal kirurgi inkludert gastrisk reseksjon.
8. Tidligere malignitet (inkludert invasiv eller ductal in-situ brystkreft) innen 5 år før randomisering, unntatt kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden og karsinom in situ i livmorhalsen.
9. Nåværende alvorlig akutt eller ukontrollert kronisk systemisk sykdom (f. diabetes mellitus) eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien .
10. Nylig (i løpet av det siste året) eller aktiv selvmordsatferd.
11. Graviditet eller amming. Kvinner i fertil alder må iverksette adekvate ikke-hormonelle prevensjonstiltak (barrieremetoder, intrauterint prevensjonsutstyr, sterilisering) under studiebehandlingen og i 90 dager etter seponering. En serumgraviditetstest må være negativ hos premenopausale kvinner eller kvinner med amenoré under 12 måneder.
12. Større operasjon innen 2 uker før randomisering.
13. 10 uker eller mer har gått siden avsluttet strålebehandling på randomiseringsdagen og 16 ukers intervall siden datoen for siste operasjon har passert.
14. Tidligere behandling med en hvilken som helst CDK4/6-hemmer.
15. Pasienter behandlet i løpet av de siste 7 dagene før randomisering og/eller samtidig bruk av legemidler kjent for å være sterke CYP3A4-hemmere eller indusere (se vedlegg 21.3)
16. Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler. Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelsesmiddel som ikke er markedsført innen 30 dager før randomisering.
17. Mannlige pasienter.