Un estudio de palbociclib además del tratamiento endocrino estándar en pacientes normales Her2 positivos para receptores hormonales con enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante y cirugía (PENELOPE-B)

Basado en el protocolo G versión 11 del 4 de mayo de 2017

Criterios de inclusión

1. Se debe obtener y documentar el consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo, incluida la cooperación esperada de los pacientes para el tratamiento y el seguimiento, de acuerdo con los requisitos normativos locales.
2. Voluntad y capacidad para proporcionar un bloque de tejido embebido en parafina fijado en formalina archivado o un bloqueo parcial de la cirugía después de la quimioterapia neoadyuvante y de la biopsia central antes del inicio de la quimioterapia neoadyuvante, que se utilizará para la confirmación retrospectiva centralizada del estado hormonal y HER2 y para evaluar correlación entre genes, proteínas y ARNm relevantes para las vías endocrinas y del ciclo celular y sensibilidad/resistencia a los agentes en investigación. En caso de cáncer de mama bilateral, es necesario evaluar el tejido tumoral de ambos lados.
3. Carcinoma invasivo primario de mama unilateral o bilateral confirmado histológicamente.
4. Enfermedad invasiva residual posneoadyuvante ya sea en la mama o como invasión ganglionar residual.

5. Receptor de hormonas positivo confirmado centralmente (≥1 % de células teñidas positivas para ER y/o PR) y HER2 normal (puntuación IHC 0-1 o FISH negativo [proporción de hibridación in situ (ISH)] <2,0 estado) evaluado preferentemente en Se puede evaluar el tejido de la enfermedad invasiva residual posterior a la neoadyuvancia o la biopsia central de la mama, o si no hay otro tejido disponible, se puede evaluar el tumor residual del ganglio linfático.

   En caso de cáncer de mama bilateral, la positividad del receptor de hormonas y el estado HER2 normal deben confirmarse centralmente para ambos lados.

6. El estado de Ki-67, pRB y ciclina D1 evaluado centralmente se evaluó preferiblemente en la enfermedad invasiva residual de la mama posneoadyuvante o, si no es posible, en la invasión ganglionar residual o en la biopsia central. En caso de cáncer de mama bilateral, es necesario evaluar el tejido tumoral de ambos lados.
7. Los pacientes deben haber recibido quimioterapia neoadyuvante durante al menos 16 semanas. Este período debe incluir 6 semanas de una terapia neoadyuvante que contenga taxanos (Excepción: para pacientes con enfermedad progresiva que ocurrió después de al menos 6 semanas de tratamiento neoadyuvante que contenga taxanos, también es elegible un período de tratamiento total de menos de 16 semanas).
8. Tratamiento quirúrgico adecuado que incluya resección de toda enfermedad clínicamente evidente y disección de ganglios linfáticos axilares ipsolaterales. Se requiere una resección histológicamente completa (R0) del tumor in situ invasivo y ductal en caso de cirugía conservadora de la mama como tratamiento final. No se requiere evidencia de enfermedad residual macroscópica (R2) después de la mastectomía total (la resección R1 es aceptable). No se requiere disección axilar en pacientes con una biopsia de ganglio centinela negativa antes (pN0, pN+(mic)) o después (ypN0, ypN+(mic) de quimioterapia neoadyuvante.
9. Intervalo de menos de 16 semanas desde la fecha de la cirugía final o menos de 10 semanas desde la finalización de la radioterapia (lo que ocurra último) en la fecha de la aleatorización.
10. Finalización de la radioterapia adyuvante de acuerdo con las pautas estándar (p. AGO Mamma, NCCN) es muy recomendable. Si no se realiza radioterapia, se debe documentar el motivo en el eCRF.
11. No hay evidencia clínica de recaída locorregional o a distancia durante o después de la quimioterapia preoperatoria. La progresión local durante la quimioterapia no es un criterio de exclusión.
12. Un puntaje de estadio clínico-patológico - estrógeno/grado (CPS-EG) de ≥3, o puntaje de 2 si el estado de los ganglios en la cirugía es ypN+, calculado usando el estado del receptor de estrógeno local y el grado evaluado en biopsias centrales tomadas antes del inicio del tratamiento neoadyuvante o pieza quirúrgica (ver capítulo 21.1).
13. Edad al diagnóstico al menos 18 años.
14. Estado funcional (PS) 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (ver Apéndice 21.2).
15. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE versión 4.0 Grado ≤1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
16. Esperanza de vida estimada de al menos 5 años independientemente del diagnóstico de cáncer de mama.
17. El paciente debe estar accesible para visitas programadas, tratamiento y seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados en el centro participante, que puede ser el centro principal o uno de los coinvestigadores.

Criterio de exclusión

1. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a compuestos similares a excipientes palbociclib o palbociclib/placebo o a tratamientos endocrinos.
2. Función orgánica inadecuada inmediatamente antes de la aleatorización, que incluye: Hemoglobina <10 g/dL (100 g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Plaquetas <100.000/mm³ (< 100 x 109/L); AST o ALT >1,5 x límite superior normal (ULN); fosfatasa alcalina > 2,5 x ULN, bilirrubina sérica total > 1,25 x ULN; creatinina sérica > 1,25 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado < 60 ml/min calculado utilizando el método estándar de la institución; comorbilidad grave y relevante que interactuaría con la participación en el estudio
3. Evidencia de infección, incluidas infecciones de heridas, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier tipo de hepatitis
4. QTc >480 ms
5. Trastornos electrolíticos no controlados (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia).
6. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización: infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE versión 4.0 Grado ≥2, fibrilación auricular de cualquier grado, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular incluyendo ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
7. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica, síndrome de intestino corto o cualquier cirugía gastrointestinal superior, incluida la resección gástrica.
8. Neoplasia maligna previa (incluido el cáncer de mama in situ invasivo o ductal) en los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto el carcinoma de células basales de la piel tratado de forma curativa y el carcinoma in situ del cuello uterino.
9. Enfermedad sistémica aguda grave o crónica no controlada actual (p. diabetes mellitus) o condición psiquiátrica o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio. .
10. Comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo.
11. Periodo de embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil deben implementar medidas anticonceptivas no hormonales adecuadas (métodos de barrera, dispositivos anticonceptivos intrauterinos, esterilización) durante el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la interrupción. Una prueba de embarazo en suero debe ser negativa en mujeres premenopáusicas o mujeres con amenorrea de menos de 12 meses.
12. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
13. Han pasado 10 semanas o más desde la finalización de la radioterapia el día de la aleatorización y han pasado 16 semanas de intervalo desde la fecha de la cirugía final.
14. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de CDK4/6.
15. Pacientes tratados en los últimos 7 días antes de la aleatorización y/o el uso simultáneo de medicamentos conocidos por ser potentes inhibidores o inductores de CYP3A4 (ver apéndice 21.3)
16. Tratamiento concurrente con otros fármacos experimentales. Participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación no comercializado dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
17. Pacientes masculinos.