En studie av Palbociclib som tillägg till standard endokrin behandling hos hormonreceptorpositiva Her2 normala patienter med kvarvarande sjukdom efter neoadjuvant kemoterapi och kirurgi (PENELOPE-B)

Baserat på protokoll G version 11 daterad 4 maj 2017

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informerat samtycke innan specifika protokollprocedurer påbörjas, inklusive förväntat samarbete från patienterna för behandling och uppföljning, måste erhållas och dokumenteras i enlighet med lokala regulatoriska krav.
2. Vilja och förmåga att tillhandahålla arkiverade formalinfixerade paraffininbäddade vävnadsblock eller ett partiellt block från operation efter neoadjuvant kemoterapi och från kärnbiopsi före start av neoadjuvant kemoterapi, vilket kommer att användas för centraliserad retrospektiv bekräftelse av hormon- och HER2-status och för att utvärdera korrelation mellan gener, proteiner och mRNA som är relevanta för de endokrina och cellcykelvägarna och känslighet/resistens mot undersökningsmedlen. Vid bilateral bröstcancer måste tumörvävnad på båda sidorna kunna bedömas.
3. Histologiskt bekräftat unilateralt eller bilateralt primärt invasivt bröstkarcinom.
4. Återstående invasiv sjukdom post-neoadjuvans antingen i bröstet eller som kvarvarande nodal invasion.

5. Centralt bekräftade hormonreceptorpositiva (≥1 % ER- och/eller PR-positiva färgade celler) och HER2-normala (IHC-poäng 0-1 eller FISH-negativ (in-situ hybridisering (ISH)-kvot) <2,0 status) bedöms helst på vävnad från post-neoadjuvant kvarvarande invasiv sjukdom eller kärnbiopsi av bröstet, eller om ingen annan vävnad är tillgänglig kan den kvarvarande tumören i lymfkörteln bedömas.

   Vid bilateral bröstcancer måste hormonreceptorpositivitet och HER2-normal status bekräftas centralt för båda sidor.

6. Centralt bedömd Ki-67-, pRB- och Cyclin D1-status bedöms helst på post-neoadjuvant kvarvarande invasiv sjukdom i bröstet, eller om det inte är möjligt, på kvarvarande nodal invasion eller kärnbiopsi. Vid bilateral bröstcancer måste tumörvävnad på båda sidorna kunna bedömas.
7. Patienterna måste ha fått neoadjuvant kemoterapi i minst 16 veckor. Denna period måste inkludera 6 veckor av en taxaninnehållande neoadjuvant terapi (Undantag: För patienter med progressiv sjukdom som inträffade efter minst 6 veckors taxaninnehållande neoadjuvant behandling är en total behandlingsperiod på mindre än 16 veckor också berättigad).
8. Adekvat kirurgisk behandling inklusive resektion av alla kliniskt uppenbara sjukdomar och ipsilateral axillär lymfkörteldissektion. Histologiskt fullständig resektion (R0) av den invasiva och ductala in situ-tumören krävs vid bröstbevarande operation som slutbehandling. Inga tecken på grov kvarvarande sjukdom (R2) krävs efter total mastektomi (R1-resektion är acceptabel). Axillär dissektion krävs inte hos patienter med en negativ sentinel-node biopsi före (pN0, pN+(mic)) eller efter (ypN0, ypN+(mic) neoadjuvant kemoterapi.
9. Mindre än 16 veckors intervall sedan datumet för den sista operationen eller mindre än 10 veckor från avslutad strålbehandling (beroende på vilket som inträffar senast) vid randomiseringsdatum.
10. Slutförande av adjuvant strålbehandling enligt standardriktlinjer (t.ex. AGO Mamma, NCCN) rekommenderas starkt. Om strålbehandling inte utförs måste orsaken till detta dokumenteras i eCRF.
11. Inga kliniska bevis för lokoregionalt eller avlägsna återfall under eller efter preoperativ kemoterapi. Lokal progression under kemoterapi är inte ett uteslutningskriterium.
12. Ett kliniskt-patologiskt stadium - östrogen/grad (CPS-EG)-poäng på ≥3, eller poäng 2 om nodalstatus vid operationen är ypN+, beräknad med hjälp av lokal östrogenreceptorstatus och grad bedömd på antingen kärnbiopsier tagna före start av neoadjuvant behandling eller kirurgiskt prov (se kapitel 21.1).
13. Ålder vid diagnos minst 18 år.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1 (se bilaga 21.2).
15. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anticancerterapi eller kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE version 4.0 Grad ≤1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens bedömning).
16. Beräknad förväntad livslängd på minst 5 år oavsett diagnosen bröstcancer.
17. Patienten ska vara tillgänglig för schemalagda besök, behandling och uppföljning. Patienter som är registrerade i denna prövning måste behandlas på det deltagande centret som kan vara rektorn eller en medutredares plats.

Exklusions kriterier

1. Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot föreningar som liknar palbociclib eller palbociclib/placebo hjälpämnen eller endokrina behandlingar.
2. Otillräcklig organfunktion omedelbart före randomisering inklusive: Hemoglobin <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Blodplättar <100 000/mm³ (< 100 x 109/L); AST eller ALT >1,5 x övre normalgräns (ULN); alkaliskt fosfatas > 2,5 x ULN, totalt serumbilirubin > 1,25 x ULN; serumkreatinin >1,25 x ULN eller uppskattat kreatininclearance < 60 ml/min beräknat med hjälp av metodstandarden för institutionen; allvarlig och relevant komorbiditet som skulle interagera med deltagandet i studien
3. Bevis för infektion inklusive sårinfektioner, humant immunbristvirus (HIV) eller någon typ av hepatit
4. QTc >480 msek
5. Okontrollerade elektrolytrubbningar (t.ex. hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi).
6. Något av följande inom 6 månader efter randomisering: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE version 4.0 Grad ≥2, förmaksflimmer av vilken grad som helst, kranskärls-/periferartärbypasstransplantat, symtomatisk kronisk hjärtinsufficiens, cerebrovasiv hjärtsvikt, inklusive övergående ischemisk attack eller symtomatisk lungemboli.
7. Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom eller kronisk diarré, korttarmssyndrom eller andra övre gastrointestinala operationer inklusive gastrisk resektion.
8. Tidigare malignitet (inklusive invasiv eller duktal in-situ bröstcancer) inom 5 år före randomisering, förutom kurativt behandlat basalcellscancer i huden och karcinom in situ i livmoderhalsen.
9. Aktuell allvarlig akut eller okontrollerad kronisk systemisk sjukdom (t. diabetes mellitus) eller psykiatriskt tillstånd eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie .
10. Nyligen (inom det senaste året) eller aktivt suicidalt beteende.
11. Graviditet eller amning period. Kvinnor i fertil ålder måste genomföra adekvata icke-hormonella preventivmedel (barriärmetoder, intrauterina preventivmedel, sterilisering) under studiebehandlingen och i 90 dagar efter avslutad behandling. Ett serumgraviditetstest måste vara negativt hos premenopausala kvinnor eller kvinnor med amenorré under 12 månader.
12. Stor operation inom 2 veckor före randomisering.
13. 10 veckor eller mer har gått sedan strålbehandlingen avslutades vid randomiseringsdagen och 16 veckors intervall sedan datumet för den sista operationen har passerat.
14. Tidigare behandling med någon CDK4/6-hämmare.
15. Patienter som behandlats inom de senaste 7 dagarna före randomisering och/eller samtidig användning av läkemedel som är kända för att vara starka CYP3A4-hämmare eller inducerare (se bilaga 21.3)
16. Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel. Deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel som inte marknadsförts inom 30 dagar före randomisering.
17. Manliga patienter.