Badanie palbocyklibu jako dodatku do standardowego leczenia hormonalnego u zdrowych pacjentów z dodatnim receptorem hormonalnym Her2 z chorobą resztkową po neoadiuwantowej chemioterapii i zabiegu chirurgicznym (PENELOPE-B)

Na podstawie protokołu G wersja 11 z dnia 04.05.2017 r

Kryteria przyjęcia

1. Pisemna świadoma zgoda przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu, w tym oczekiwana współpraca pacjentów w leczeniu i obserwacji, musi być uzyskana i udokumentowana zgodnie z lokalnymi wymogami prawnymi.
2. Chęć i umiejętność wykonania zarchiwizowanych bloczków tkankowych utrwalonych w formalinie zatopionych w parafinie lub częściowej blokady przed operacją po chemioterapii neoadiuwantowej oraz z biopsji gruboigłowej przed rozpoczęciem chemioterapii neoadjuwantowej, które będą wykorzystane do scentralizowanego retrospektywnego potwierdzenia statusu hormonalnego i HER2 oraz do oceny korelacja między genami, białkami i mRNA istotnymi dla szlaków endokrynologicznych i cyklu komórkowego oraz wrażliwości/oporności na badane czynniki. W przypadku obustronnego raka piersi konieczna jest ocena tkanki guza po obu stronach.
3. Potwierdzony histologicznie jednostronny lub obustronny pierwotny inwazyjny rak piersi.
4. Resztkowa choroba inwazyjna po neoadiuwancie w piersi lub jako resztkowa inwazja węzłów chłonnych.

5. Centralnie potwierdzone receptory hormonalne (≥1% ER i/lub PR-dodatnie wybarwione komórki) i HER2-normalne (wynik IHC 0-1 lub FISH ujemny (wskaźnik hybrydyzacji in situ (ISH)) <2,0) oceniane najlepiej na tkankę pochodzącą z resztkowej choroby inwazyjnej po neoadjuwancie lub biopsję gruboigłową piersi, lub jeśli nie jest dostępna żadna inna tkanka, można ocenić resztkowy guz węzła chłonnego.

   W przypadku obustronnego raka piersi obecność receptorów hormonalnych i status HER2-normalny muszą być potwierdzone centralnie dla obu stron.

6. Oceniony centralnie status Ki-67, pRB i cykliny D1 oceniany najlepiej na podstawie resztkowej inwazyjnej choroby piersi po neoadiuwancie lub, jeśli nie jest to możliwe, resztkowej inwazji węzłów chłonnych lub biopsji gruboigłowej. W przypadku obustronnego raka piersi konieczna jest ocena tkanki guza po obu stronach.
7. Pacjenci muszą otrzymywać chemioterapię neoadiuwantową przez co najmniej 16 tygodni. Okres ten musi obejmować 6 tygodni leczenia neoadjuwantowego zawierającego taksany (Wyjątek: w przypadku pacjentów z postępującą chorobą, która wystąpiła po co najmniej 6 tygodniach leczenia neoadiuwantowego zawierającego taksany, całkowity okres leczenia krótszy niż 16 tygodni jest również kwalifikowalny).
8. Odpowiednie leczenie chirurgiczne, w tym resekcja wszystkich jawnych klinicznie zmian i wycięcie węzłów chłonnych pachowych po tej samej stronie. Histologicznie całkowita resekcja (R0) inwazyjnego i przewodowego guza in situ jest wymagana w przypadku operacji oszczędzającej pierś jako leczenie końcowe. Po całkowitej mastektomii nie jest wymagany żaden dowód makroskopowej choroby resztkowej (R2) (dopuszczalna jest resekcja R1). Preparowanie pachowe nie jest wymagane u pacjentów z ujemnym wynikiem biopsji węzła wartowniczego przed (pN0, pN+(mic)) lub po (ypN0, ypN+(mic) chemioterapii neoadjuwantowej.
9. Mniej niż 16 tygodni przerwy od daty ostatniej operacji lub mniej niż 10 tygodni od zakończenia radioterapii (w zależności od tego, co nastąpi później) w dniu randomizacji.
10. Zakończenie uzupełniającej radioterapii zgodnie ze standardowymi wytycznymi (np. AGO Mamma, NCCN) jest zdecydowanie zalecane. Jeśli radioterapia nie jest wykonywana, powód tego musi być udokumentowany w eCRF.
11. Brak klinicznych dowodów na nawrót lokoregionalny lub odległy w trakcie lub po chemioterapii przedoperacyjnej. Miejscowa progresja podczas chemioterapii nie jest kryterium wykluczenia.
12. Stopień kliniczno-patologiczny — wynik estrogenu/stopień (CPS-EG) ≥3 lub wynik 2, jeśli stan węzłów chłonnych podczas operacji wynosi ypN+, obliczony na podstawie statusu miejscowych receptorów estrogenowych i stopnia oceny na podstawie biopsji gruboigłowej pobranych przed rozpoczęciem leczenia neoadjuwantowego lub preparat chirurgiczny (patrz rozdział 21.1).
13. Wiek w chwili rozpoznania co najmniej 18 lat.
14. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (patrz Załącznik 21.2).
15. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤1 wg NCI CTCAE w wersji 4.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
16. Szacowana oczekiwana długość życia co najmniej 5 lat niezależnie od rozpoznania raka piersi.
17. Pacjent musi być dostępny na zaplanowane wizyty, leczenie i kontynuację. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni w uczestniczącym ośrodku, którym może być dyrektor lub ośrodek współbadacza.

Kryteria wyłączenia

1. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na związki podobne do palbocyklibu lub na substancje pomocnicze palbocyklibu/placebo lub na leczenie hormonalne.
2. Niewłaściwa czynność narządów bezpośrednio przed randomizacją, w tym: Hemoglobina <10 g/dl (100 g/l); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/l); płytki krwi <100 000/mm³ (< 100 x 109/l); AST lub ALT >1,5 x górna granica normy (GGN); fosfataza zasadowa > 2,5 x GGN, bilirubina całkowita w surowicy > 1,25 x GGN; stężenie kreatyniny w surowicy >1,25 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny < 60 ml/min obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji; poważne i istotne choroby współistniejące, które mogłyby wchodzić w interakcje z udziałem w badaniu
3. Dowody na infekcję, w tym infekcje ran, ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub jakikolwiek rodzaj zapalenia wątroby
4. QTc >480 ms
5. Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia).
6. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od randomizacji: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg NCI CTCAE, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy w tym przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna.
7. Aktywna choroba zapalna jelit lub przewlekła biegunka, zespół krótkiego jelita lub jakakolwiek operacja górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym resekcja żołądka.
8. Wcześniejszy nowotwór złośliwy (w tym inwazyjny lub przewodowy rak piersi in situ) w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry i raka in situ szyjki macicy.
9. Obecna ciężka, ostra lub niekontrolowana przewlekła choroba ogólnoustrojowa (np. cukrzyca) lub stan psychiczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania .
10. Niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne zachowania samobójcze.
11. Okres ciąży lub laktacji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie niehormonalne metody antykoncepcji (metody mechaniczne, wkładki antykoncepcyjne wewnątrzmaciczne, sterylizacja) podczas leczenia badanego leku i przez 90 dni po jego zakończeniu. Test ciążowy z surowicy musi być ujemny u kobiet przed menopauzą lub u kobiet z brakiem miesiączki trwającym krócej niż 12 miesięcy.
12. Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
13. Minęło 10 tygodni lub więcej od zakończenia radioterapii w dniu randomizacji i minęło 16 tygodni od daty ostatniej operacji.
14. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem CDK4/6.
15. Pacjenci leczeni w ciągu ostatnich 7 dni przed randomizacją i/lub równoczesnym stosowaniem leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz załącznik 21.3)
16. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek eksperymentalnym lekiem niewprowadzonym do obrotu w ciągu 30 dni przed randomizacją.
17. Pacjenci płci męskiej.