Studie palbociklibu jako doplněk ke standardní endokrinní léčbě u normálních pacientů Her2 s pozitivním hormonálním receptorem s reziduálním onemocněním po neoadjuvantní chemoterapii a operaci (PENELOPE-B)

Na základě protokolu G verze 11 ze dne 4. května 2017

Kritéria pro zařazení

1. Před zahájením specifických protokolových postupů, včetně očekávané spolupráce pacientů na léčbě a sledování, musí být získán a zdokumentován písemný informovaný souhlas v souladu s místními regulačními požadavky.
2. Ochota a schopnost poskytnout archivovaný formalín fixovaný tkáňový blok zalitý v parafínu nebo částečný blok z operace po neoadjuvantní chemoterapii a z core-biopsie před zahájením neoadjuvantní chemoterapie, který bude sloužit k centralizovanému retrospektivnímu potvrzení hormonálního a HER2-stavu a ke zhodnocení korelace mezi geny, proteiny a mRNA relevantními pro endokrinní dráhy a dráhy buněčného cyklu a senzitivitou/rezistencí vůči zkoumaným činidlům. V případě bilaterálního karcinomu prsu je potřeba vyhodnotit nádorovou tkáň obou stran.
3. Histologicky potvrzený jednostranný nebo oboustranný primární invazivní karcinom prsu.
4. Reziduální invazivní onemocnění po neoadjuvanci buď v prsu nebo jako reziduální nodální invaze.

5. Centrálně potvrzené pozitivní hormonální receptory (≥1 % ER a/nebo PR pozitivní obarvené buňky) a HER2-normální (IHC skóre 0-1 nebo FISH negativní (poměr in-situ hybridizace (ISH) <2,0 stav) hodnoceny přednostně na tkáně z postneoadjuvantního reziduálního invazivního onemocnění nebo jádrové biopsie prsu, nebo pokud není k dispozici žádná jiná tkáň, lze hodnotit reziduální nádor lymfatické uzliny.

   V případě bilaterálního karcinomu prsu musí být centrálně potvrzena pozitivita hormonálních receptorů a HER2-normální stav pro obě strany.

6. Centrálně hodnocený stav Ki-67, pRB a cyklinu D1 hodnocený přednostně na postneoadjuvantní reziduální invazivní onemocnění prsu, nebo pokud to není možné, na reziduální invazi uzlin nebo biopsii jádra. V případě bilaterálního karcinomu prsu je potřeba vyhodnotit nádorovou tkáň obou stran.
7. Pacienti musí dostávat neoadjuvantní chemoterapii po dobu nejméně 16 týdnů. Toto období musí zahrnovat 6 týdnů neoadjuvantní terapie obsahující taxan (Výjimka: U pacientů s progresivním onemocněním, které se objevilo po nejméně 6 týdnech neoadjuvantní léčby obsahující taxan, je také vhodné celkové období léčby kratší než 16 týdnů).
8. Adekvátní chirurgická léčba včetně resekce všech klinicky evidentních onemocnění a ipsilaterální disekce axilárních lymfatických uzlin. Histologicky kompletní resekce (R0) invazivního a duktálního in situ tumoru je nutná v případě operace zachovávající prsa jako konečná léčba. Po totální mastektomii není vyžadován žádný důkaz hrubé reziduální nemoci (R2) (resekce R1 je přijatelná). Axilární disekce není nutná u pacientů s negativní biopsií sentinelové uzliny před (pN0, pN+(mic)) nebo po (ypN0, ypN+(mic) neoadjuvantní chemoterapií).
9. Interval méně než 16 týdnů od data poslední operace nebo méně než 10 týdnů od dokončení radioterapie (podle toho, co nastane jako poslední) k datu randomizace.
10. Dokončení adjuvantní radioterapie podle standardních pokynů (např. AGO Mamma, NCCN) se důrazně doporučuje. Pokud se radioterapie neprovádí, musí být důvod zdokumentován v eCRF.
11. Žádný klinický důkaz pro lokoregionální nebo vzdálený relaps během nebo po předoperační chemoterapii. Lokální progrese během chemoterapie není vylučovacím kritériem.
12. Klinicko-patologické stadium – skóre estrogenu/stupně (CPS-EG) ≥3 nebo skóre 2, pokud je stav uzlin při operaci ypN+, vypočítané pomocí stavu lokálního estrogenového receptoru a stupně hodnoceného buď na základních biopsiích odebraných před zahájením neoadjuvantní léčby nebo chirurgický vzorek (viz kapitola 21.1).
13. Věk při diagnóze minimálně 18 let.
14. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (viz Příloha 21.2).
15. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí protirakovinné terapie nebo chirurgických zákroků na NCI CTCAE verze 4.0 stupeň ≤1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).
16. Odhadovaná délka života nejméně 5 let bez ohledu na diagnózu rakoviny prsu.
17. Pacient musí být dostupný pro plánované návštěvy, léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni v zúčastněném centru, kterým může být ředitel nebo spoluřešitel.

Kritéria vyloučení

1. Známé závažné reakce přecitlivělosti na sloučeniny podobné palbociklibu nebo pomocné látky palbociklib/placebo nebo endokrinní léčbě.
2. Neadekvátní funkce orgánů bezprostředně před randomizací včetně: Hemoglobinu <10g/dl (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Krevní destičky <100 000/mm³ (< 100 x 109/L); AST nebo ALT >1,5 x horní hranice normálu (ULN); alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN, celkový sérový bilirubin > 1,25 x ULN; sérový kreatinin >1,25 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu < 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro danou instituci; závažná a relevantní komorbidita, která by interagovala s účastí ve studii
3. Důkazy o infekci včetně infekcí ran, viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakéhokoli typu hepatitidy
4. QTc > 480 ms
5. Nekontrolované poruchy elektrolytů (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie).
6. Cokoli z následujícího do 6 měsíců od randomizace: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE verze 4.0 stupeň ≥2, fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda včetně přechodné ischemické ataky nebo symptomatické plicní embolie.
7. Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem, syndrom krátkého střeva nebo jakákoli operace horní části gastrointestinálního traktu včetně resekce žaludku.
8. Předchozí malignita (včetně invazivního nebo duktálního in-situ karcinomu prsu) během 5 let před randomizací, s výjimkou kurativně léčeného bazaliomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku.
9. Současné závažné akutní nebo nekontrolované chronické systémové onemocnění (např. diabetes mellitus) nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie .
10. Nedávné (za poslední rok) nebo aktivní sebevražedné chování.
11. Období těhotenství nebo kojení. Ženy ve fertilním věku musí během studijní léčby a po dobu 90 dnů po jejím ukončení používat adekvátní nehormonální antikoncepční opatření (bariérové ​​metody, nitroděložní antikoncepční tělíska, sterilizace). Těhotenský test v séru musí být negativní u premenopauzálních žen nebo žen s amenoreou kratší než 12 měsíců.
12. Velká operace do 2 týdnů před randomizací.
13. Od ukončení radioterapie v den randomizace uplynulo 10 týdnů nebo více a uplynul 16týdenní interval od data poslední operace.
14. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem CDK4/6.
15. Pacienti léčení během posledních 7 dnů před randomizací a/nebo souběžné užívání léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 (viz příloha 21.3)
16. Současná léčba jinými experimentálními léky. Účast v další klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem, který nebyl uveden na trh během 30 dnů před randomizací.
17. Mužští pacienti.