Eine Studie mit Palbociclib zusätzlich zur endokrinen Standardbehandlung bei gesunden Her2-Hormonrezeptor-positiven Patienten mit Resterkrankung nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation (PENELOPE-B)

Basierend auf Protokoll G Version 11 vom 4. Mai 2017

Einschlusskriterien

1. Vor dem Beginn spezifischer Protokollverfahren, einschließlich der erwarteten Mitarbeit der Patienten bei der Behandlung und Nachsorge, muss eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt und gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen dokumentiert werden.
2. Bereitschaft und Fähigkeit zur Bereitstellung eines archivierten, formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblocks oder eines partiellen Blocks aus einer Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie und aus einer Stanzbiopsie vor Beginn einer neoadjuvanten Chemotherapie, die zur zentralisierten retrospektiven Bestätigung des Hormon- und HER2-Status verwendet und ausgewertet wird Korrelation zwischen Genen, Proteinen und mRNAs, die für die endokrinen und Zellzykluswege relevant sind, und Empfindlichkeit/Resistenz gegenüber den Prüfsubstanzen. Bei beidseitigem Brustkrebs muss das Tumorgewebe beider Seiten beurteilbar sein.
3. Histologisch bestätigtes einseitiges oder beidseitiges primär invasives Karzinom der Brust.
4. Residual invasive Erkrankung post-neoadjuvant entweder in der Brust oder als Residualinvasion der Lymphknoten.

5. Zentral bestätigte Hormonrezeptor-positive (≥1 % ER- und/oder PR-positiv gefärbte Zellen) und HER2-normale (IHC-Score 0-1 oder FISH-negativ (In-situ-Hybridisierungsverhältnis (ISH)-Verhältnis) <2,0-Status) bewertet vorzugsweise am Gewebe von postneoadjuvanter invasiver Resterkrankung oder Kernbiopsie der Brust, oder wenn kein anderes Gewebe verfügbar ist, kann der Resttumor des Lymphknotens beurteilt werden.

   Bei beidseitigem Brustkrebs müssen Hormonrezeptorpositivität und HER2-Normalstatus für beide Seiten zentral bestätigt werden.

6. Der zentral beurteilte Ki-67-, pRB- und Cyclin-D1-Status wird vorzugsweise anhand einer postneoadjuvanten verbleibenden invasiven Erkrankung der Brust oder, falls dies nicht möglich ist, einer verbleibenden Lymphknoteninvasion oder Kernbiopsie beurteilt. Bei beidseitigem Brustkrebs muss das Tumorgewebe beider Seiten beurteilbar sein.
7. Die Patienten müssen eine neoadjuvante Chemotherapie von mindestens 16 Wochen erhalten haben. Dieser Zeitraum muss eine 6-wöchige taxanhaltige neoadjuvante Therapie umfassen (Ausnahme: Bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung, die nach mindestens 6-wöchiger taxanhaltiger neoadjuvanter Behandlung aufgetreten ist, ist auch eine Gesamtbehandlungsdauer von weniger als 16 Wochen förderfähig).
8. Angemessene chirurgische Behandlung, einschließlich Resektion aller klinisch offensichtlichen Erkrankungen und ipsilateraler axillärer Lymphknotendissektion. Die histologisch vollständige Resektion (R0) des invasiven und duktalen In-situ-Tumors ist im Falle einer brusterhaltenden Operation als letzte Behandlung erforderlich. Nach totaler Mastektomie ist kein Nachweis einer groben Resterkrankung (R2) erforderlich (R1-Resektion ist akzeptabel). Bei Patienten mit negativer Sentinel-Node-Biopsie vor (pN0, pN+(mic)) oder nach (ypN0, ypN+(mic)) neoadjuvanter Chemotherapie ist keine Axilladissektion erforderlich.
9. Weniger als 16 Wochen Intervall seit dem Datum der letzten Operation oder weniger als 10 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie (je nachdem, was zuletzt eintritt) zum Datum der Randomisierung.
10. Abschluss der adjuvanten Strahlentherapie nach Standardrichtlinien (z. AGO Mamma, NCCN) wird dringend empfohlen. Wenn keine Strahlentherapie durchgeführt wird, muss der Grund dafür im eCRF dokumentiert werden.
11. Keine klinischen Hinweise auf lokoregionäre oder Fernrezidive während oder nach präoperativer Chemotherapie. Eine lokale Progression während der Chemotherapie ist kein Ausschlusskriterium.
12. Ein klinisch-pathologisches Stadium – Östrogen/Grad (CPS-EG)-Score von ≥ 3 oder Score 2, wenn der Lymphknotenstatus bei der Operation ypN+ ist, berechnet anhand des lokalen Östrogenrezeptorstatus und des Grads, der entweder anhand von vor Beginn der neoadjuvanten Behandlung entnommenen Stanzbiopsien oder bestimmt wurde chirurgisches Präparat (siehe Kapitel 21.1).
13. Alter bei Diagnose mindestens 18 Jahre.
14. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (siehe Anhang 21.2).
15. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
16. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 5 Jahren unabhängig von der Diagnose Brustkrebs.
17. Der Patient muss für geplante Besuche, Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt werden, bei dem es sich um den Standort des Leiters oder eines Mitprüfers handeln kann.

Ausschlusskriterien

1. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Palbociclib-ähnliche Verbindungen oder Palbociclib/Placebo-Hilfsstoffe oder auf endokrine Behandlungen.
2. Unzureichende Organfunktion unmittelbar vor der Randomisierung, einschließlich: Hämoglobin < 10 g/dl (100 g/l); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Blutplättchen < 100.000/mm³ (< 100 x 109/L); AST oder ALT > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN, Gesamtserumbilirubin > 1,25 x ULN; Serum-Kreatinin > 1,25 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Einrichtung; schwere und relevante Komorbidität, die mit der Teilnahme an der Studie interagieren würde
3. Hinweise auf eine Infektion, einschließlich Wundinfektionen, Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder jede Art von Hepatitis
4. QTc >480 ms
5. Unkontrollierte Elektrolytstörungen (z. B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
6. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, andauernde Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≥2, Vorhofflimmern jeden Grades, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatischer Lungenembolie.
7. Aktive entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall, Kurzdarmsyndrom oder jegliche Operation des oberen Gastrointestinaltrakts, einschließlich Magenresektion.
8. Frühere Malignität (einschließlich invasivem oder duktalem In-situ-Brustkrebs) innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
9. Aktuelle schwere akute oder unkontrollierte chronische Systemerkrankung (z. Diabetes mellitus) oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden .
10. Kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktives suizidales Verhalten.
11. Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und für 90 Tage nach dem Absetzen angemessene nicht-hormonelle Verhütungsmaßnahmen (Barrieremethoden, intrauterine Kontrazeptiva, Sterilisation) anwenden. Bei prämenopausalen Frauen oder Frauen mit einer Amenorrhoe von weniger als 12 Monaten muss ein Serum-Schwangerschaftstest negativ sein.
12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung.
13. Seit Abschluss der Strahlentherapie am Tag der Randomisierung sind mindestens 10 Wochen vergangen, und seit dem Datum der letzten Operation ist ein Intervall von 16 Wochen vergangen.
14. Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Hemmer.
15. Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage vor der Randomisierung und/oder gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln behandelt wurden, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind (siehe Anhang 21.3)
16. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem nicht vermarkteten Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
17. Männliche Patienten.