Um estudo de palbociclibe em adição ao tratamento endócrino padrão em pacientes normais com receptor hormonal positivo Her2 com doença residual após quimioterapia neoadjuvante e cirurgia (PENELOPE-B)

Baseado no protocolo G versão 11 datado de 04 de maio de 2017

Critério de inclusão

1. O consentimento informado por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos, incluindo a esperada cooperação dos pacientes para o tratamento e acompanhamento, deve ser obtido e documentado de acordo com os requisitos regulamentares locais.
2. Vontade e capacidade de fornecer bloco de tecido embebido em parafina fixado em formol arquivado ou um bloqueio parcial da cirurgia após a quimioterapia neoadjuvante e da core-biópsia antes do início da quimioterapia neoadjuvante, que será usado para confirmação retrospectiva centralizada do status hormonal e HER2 e para avaliar correlação entre genes, proteínas e mRNAs relevantes para as vias endócrinas e do ciclo celular e sensibilidade/resistência aos agentes em investigação. No caso de câncer de mama bilateral, o tecido tumoral de ambos os lados precisa ser avaliado.
3. Carcinoma invasivo primário da mama unilateral ou bilateral confirmado histologicamente.
4. Doença invasiva residual pós-neoadjuvante na mama ou como invasão nodal residual.

5. Positivo para receptor de hormônio confirmado centralmente (≥1% de células coradas ER e/ou PR positivas) e HER2-normal (escore IHC 0-1 ou FISH negativo (taxa de hibridização in situ (ISH)) <2,0 status) avaliado preferencialmente em tecido de doença invasiva residual pós-neoadjuvante ou core biópsia da mama, ou se nenhum outro tecido estiver disponível, o tumor residual do linfonodo pode ser avaliado.

   No caso de câncer de mama bilateral, a positividade do receptor hormonal e o status HER2 normal devem ser confirmados centralmente para ambos os lados.

6. O status de Ki-67, pRB e ciclina D1 avaliado centralmente é avaliado preferencialmente na doença invasiva residual pós-neoadjuvante da mama ou, se não for possível, na invasão nodal residual ou biópsia central. No caso de câncer de mama bilateral, o tecido tumoral de ambos os lados precisa ser avaliado.
7. Os pacientes devem ter recebido quimioterapia neoadjuvante por pelo menos 16 semanas. Este período deve incluir 6 semanas de terapia neoadjuvante contendo taxano (Exceção: para pacientes com doença progressiva que ocorreu após pelo menos 6 semanas de tratamento neoadjuvante contendo taxano, um período total de tratamento inferior a 16 semanas também é elegível).
8. Tratamento cirúrgico adequado, incluindo ressecção de todas as doenças clinicamente evidentes e dissecção dos linfonodos axilares ipsilaterais. A ressecção histologicamente completa (R0) do tumor invasivo e ductal in situ é necessária em caso de cirurgia conservadora da mama como tratamento final. Nenhuma evidência de doença residual grosseira (R2) é necessária após a mastectomia total (a ressecção R1 é aceitável). A dissecção axilar não é necessária em pacientes com biópsia de linfonodo sentinela negativa antes (pN0, pN+(mic)) ou após (ypN0, ypN+(mic) quimioterapia neoadjuvante.
9. Menos de 16 semanas de intervalo desde a data da cirurgia final ou menos de 10 semanas desde a conclusão da radioterapia (o que ocorrer por último) na data da randomização.
10. Conclusão da radioterapia adjuvante de acordo com as diretrizes padrão (por exemplo, AGO Mamma, NCCN) é fortemente recomendado. Se a radioterapia não for realizada, o motivo deve ser documentado no eCRF.
11. Nenhuma evidência clínica de recidiva locorregional ou distante durante ou após a quimioterapia pré-operatória. A progressão local durante a quimioterapia não é um critério de exclusão.
12. Um estágio clínico-patológico - pontuação de estrogênio/grau (CPS-EG) ≥3, ou pontuação 2 se o status nodal na cirurgia for ypN+, calculado usando o status do receptor de estrogênio local e o grau avaliado em biópsias centrais realizadas antes do início do tratamento neoadjuvante ou espécime cirúrgico (ver capítulo 21.1).
13. Idade no diagnóstico de pelo menos 18 anos.
14. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (consulte o Apêndice 21.2).
15. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticâncer anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE versão 4.0 Grau ≤1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
16. Expectativa de vida estimada de pelo menos 5 anos, independentemente do diagnóstico de câncer de mama.
17. O paciente deve estar acessível para consultas agendadas, tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados no centro participante, que pode ser o centro do diretor ou de um co-investigador.

Critério de exclusão

1. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a compostos semelhantes aos excipientes palbociclibe ou palbociclibe/placebo ou a tratamentos endócrinos.
2. Função inadequada do órgão imediatamente antes da randomização, incluindo: Hemoglobina <10g/dL (100g/L); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Plaquetas <100.000/mm³ (< 100 x 109/L); AST ou ALT >1,5 x limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina > 2,5 x LSN, bilirrubina sérica total > 1,25 x LSN; creatinina sérica >1,25 x LSN ou depuração de creatinina estimada < 60 mL/min calculada pelo método padrão da instituição; comorbidade grave e relevante que interagiria com a participação no estudo
3. Evidência de infecção, incluindo infecções de feridas, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou qualquer tipo de Hepatite
4. QTc >480 mseg
5. Distúrbios eletrolíticos não controlados (por exemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia).
6. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a randomização: infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmias cardíacas contínuas de NCI CTCAE versão 4.0 Grau ≥2, fibrilação atrial de qualquer grau, enxerto de bypass arterial coronário/periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática.
7. Doença inflamatória intestinal ativa ou diarreia crônica, síndrome do intestino curto ou qualquer cirurgia gastrointestinal superior, incluindo ressecção gástrica.
8. Malignidade anterior (incluindo câncer de mama invasivo ou ductal in situ) dentro de 5 anos antes da randomização, exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e carcinoma in situ do colo do útero.
9. Doença sistêmica aguda grave atual ou crônica não controlada (por exemplo, diabetes mellitus) ou condição psiquiátrica ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo .
10. Comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo.
11. Gravidez ou período de lactação. Mulheres com potencial para engravidar devem implementar medidas anticoncepcionais não hormonais adequadas (métodos de barreira, dispositivos anticoncepcionais intrauterinos, esterilização) durante o tratamento do estudo e por 90 dias após a descontinuação. Um teste de gravidez sérico deve ser negativo em mulheres na pré-menopausa ou mulheres com amenorréia inferior a 12 meses.
12. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da randomização.
13. 10 semanas ou mais se passaram desde a conclusão da radioterapia no dia da randomização e 16 semanas de intervalo desde a data da cirurgia final.
14. Tratamento prévio com qualquer inibidor de CDK4/6.
15. Pacientes tratados nos últimos 7 dias antes da randomização e/ou uso concomitante de medicamentos conhecidos como fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 (consulte o apêndice 21.3)
16. Tratamento concomitante com outras drogas experimentais. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental não comercializado dentro de 30 dias antes da randomização.
17. Pacientes do sexo masculino.