Een onderzoek naar palbociclib als aanvulling op de standaard endocriene behandeling bij hormoonreceptorpositieve Her2-normale patiënten met restziekte na neoadjuvante chemotherapie en chirurgie (PENELOPE-B)

Gebaseerd op protocol G versie 11 d.d. 04 mei 2017

Inclusiecriteria

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures, inclusief verwachte medewerking van de patiënten voor de behandeling en follow-up, moet worden verkregen en gedocumenteerd volgens de lokale wettelijke vereisten.
2. Bereidheid en vermogen om een ​​gearchiveerd, in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed weefselblok of een gedeeltelijk blok van een operatie na neoadjuvante chemotherapie en van kernbiopsie te verstrekken vóór aanvang van neoadjuvante chemotherapie, die zal worden gebruikt voor gecentraliseerde retrospectieve bevestiging van hormoon- en HER2-status en om te evalueren correlatie tussen genen, eiwitten en mRNA's die relevant zijn voor de endocriene en celcyclusroutes en gevoeligheid/resistentie voor de onderzoeksagentia. Bij bilaterale borstkanker moet het tumorweefsel van beide kanten beoordeelbaar zijn.
3. Histologisch bevestigd unilateraal of bilateraal primair invasief mammacarcinoom.
4. Resterende invasieve ziekte post-neoadjuvant in de borst of als resterende nodale invasie.

5. Centraal bevestigde hormoonreceptor-positieve (≥1% ER- en/of PR-positieve gekleurde cellen) en HER2-normaal (IHC-score 0-1 of FISH-negatief (in-situ hybridisatie (ISH)-ratio) <2,0 status) beoordeeld bij voorkeur op weefsel van post-neoadjuvante resterende invasieve ziekte of kernbiopsie van de borst, of als er geen ander weefsel beschikbaar is, kan de resterende tumor van de lymfeklier worden beoordeeld.

   In het geval van bilaterale borstkanker moeten hormoonreceptorpositiviteit en HER2-normale status voor beide zijden centraal worden bevestigd.

6. Centraal beoordeelde Ki-67-, pRB- en Cyclin D1-status, bij voorkeur beoordeeld op post-neoadjuvante resterende invasieve ziekte van de borst, of indien niet mogelijk, op resterende nodale invasie of kernbiopsie. Bij bilaterale borstkanker moet het tumorweefsel van beide kanten beoordeelbaar zijn.
7. Patiënten moeten neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen van minimaal 16 weken. Deze periode moet 6 weken neoadjuvante behandeling met taxaan bevatten (uitzondering: voor patiënten met progressieve ziekte die zijn opgetreden na ten minste 6 weken neoadjuvante behandeling met taxaan bevat ook een totale behandelperiode van minder dan 16 weken).
8. Adequate chirurgische behandeling inclusief resectie van alle klinisch evidente ziekten en ipsilaterale axillaire lymfeklierdissectie. Histologisch volledige resectie (R0) van de invasieve en ductale in situ tumor is vereist in het geval van een borstsparende operatie als laatste behandeling. Er is geen bewijs van grove residuele ziekte (R2) vereist na totale borstamputatie (R1-resectie is acceptabel). Axillaire dissectie is niet vereist bij patiënten met een negatieve schildwachtklierbiopsie vóór (pN0, pN+(mic)) of na (ypN0, ypN+(mic) neoadjuvante chemotherapie.
9. Interval van minder dan 16 weken sinds de datum van de laatste operatie of minder dan 10 weken na het voltooien van de radiotherapie (wat het laatst voorkomt) op de datum van randomisatie.
10. Voltooiing van adjuvante radiotherapie volgens standaardrichtlijnen (bijv. AGO Mamma, NCCN) wordt sterk aanbevolen. Als radiotherapie niet wordt uitgevoerd, moet de reden hiervoor worden gedocumenteerd in de eCRF.
11. Geen klinisch bewijs voor locoregionale of verre terugval tijdens of na preoperatieve chemotherapie. Lokale progressie tijdens chemotherapie is geen uitsluitingscriterium.
12. Een klinisch-pathologisch stadium - oestrogeen/graad (CPS-EG)-score van ≥3, of score 2 als de nodale status bij de operatie ypN+ is, berekend op basis van de lokale oestrogeenreceptorstatus en graad beoordeeld op beide kernbiopten genomen vóór aanvang van neoadjuvante behandeling of chirurgisch monster (zie hoofdstuk 21.1).
13. Leeftijd bij diagnose minimaal 18 jaar.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 of 1 (zie bijlage 21.2).
15. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische ingrepen naar NCI CTCAE versie 4.0 Graad ≤1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
16. Geschatte levensverwachting van ten minste 5 jaar, ongeacht de diagnose borstkanker.
17. De patiënt moet bereikbaar zijn voor geplande bezoeken, behandeling en follow-up. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten worden behandeld in het deelnemende centrum, dat de locatie van de directeur of een medeonderzoeker kan zijn.

Uitsluitingscriteria

1. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op verbindingen vergelijkbaar met palbociclib of palbociclib/placebo-hulpstoffen of op endocriene behandelingen.
2. Inadequate orgaanfunctie onmiddellijk voorafgaand aan randomisatie, waaronder: hemoglobine <10 g/dl (100 g/l); ANC < 2000/mm³ (< 2,0 x 109/L); Bloedplaatjes <100.000/mm³ (< 100 x 109/L); ASAT of ALAT >1,5 x bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase > 2,5 x ULN, totaal serumbilirubine > 1,25 x ULN; serumcreatinine >1,25 x ULN of geschatte creatinineklaring < 60 ml/min zoals berekend volgens de methodestandaard voor de instelling; ernstige en relevante comorbiditeit die zou kunnen interageren met deelname aan het onderzoek
3. Bewijs voor infectie, inclusief wondinfecties, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of elk type hepatitis
4. QTc >480 msec
5. Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen (bijv. Hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie).
6. Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden na randomisatie: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris, aanhoudende hartritmestoornissen van NCI CTCAE versie 4.0 Graad ≥2, atriumfibrilleren van elke graad, coronaire/perifere bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie.
7. Actieve inflammatoire darmziekte of chronische diarree, kortedarmsyndroom of een operatie aan het bovenste deel van het maagdarmkanaal, inclusief maagresectie.
8. Eerdere maligniteit (inclusief invasieve of ductale in-situ borstkanker) binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoom in situ van de cervix.
9. Huidige ernstige acute of ongecontroleerde chronische systemische ziekte (bijv. diabetes mellitus) of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of dat de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek .
10. Recent (in het afgelopen jaar) of actief suïcidaal gedrag.
11. Zwangerschap of lactatieperiode. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate niet-hormonale anticonceptiemaatregelen toepassen (barrièremethoden, intra-uteriene anticonceptiva, sterilisatie) tijdens de studiebehandeling en gedurende 90 dagen na stopzetting. Een serumzwangerschapstest moet negatief zijn bij premenopauzale vrouwen of vrouwen met amenorroe van minder dan 12 maanden.
12. Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
13. Er zijn 10 weken of meer verstreken sinds de voltooiing van de radiotherapie op de dag van randomisatie en er is een interval van 16 weken verstreken sinds de datum van de laatste operatie.
14. Voorafgaande behandeling met een CDK4/6-remmer.
15. Patiënten behandeld in de laatste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie en/of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn (zie bijlage 21.3)
16. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel dat niet op de markt is binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
17. Mannelijke patiënten.