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Effets génétiques sur la réponse dopaminergique à un opiacé

8 mars 2021 mis à jour par: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

OPRM1 A118G SNP Effet sur la réponse de la dopamine striatale à un opiacé IV

Arrière-plan:

- De petites différences dans les gènes peuvent modifier les réponses aux médicaments. Un gène qui a différentes formes est le gène du récepteur opioïde mu. Les personnes atteintes d'une forme de ce gène sont plus sensibles à l'alcool. Les personnes ayant une forme différente sont parfois plus sensibles à la douleur. La morphine et d'autres analgésiques sur ordonnance soulagent la douleur en agissant sur le récepteur opioïde mu. Les chercheurs veulent voir l'effet de la morphine sur la récompense cérébrale et les effets subjectifs. La morphine est un analgésique puissant mais à courte durée d'action qui est parfois utilisé pour l'anesthésie pendant la chirurgie.

Objectifs:

- Comparer l'effet de la morphine sur les mesures cérébrales de la libération de dopamine à l'aide de l'imagerie.

Admissibilité:

- Les personnes âgées de 21 à 55 ans qui ont déjà pris des analgésiques prescrits pour traiter la douleur d'une intervention médicale ou dentaire.

Conception:

  • Cette étude comporte une phase de dépistage et une phase d'étude. La phase de dépistage comprend une ou deux visites de 5 à 6 heures. La phase d'étude consiste en 4 visites d'étude. Chaque visite d'étude durera environ 8 heures.
  • Les participants seront sélectionnés avec une histoire médicale et psychiatrique et un examen physique. On leur posera des questions sur leurs antécédents de consommation d'alcool et de drogues et sur tout antécédent familial d'alcoolisme ou de toxicomanie. Des échantillons de sang, d'urine et d'haleine seront prélevés.
  • Au cours de la première visite d'étude, une IRM peut être effectuée, des questionnaires remplis et un échantillon de sang prélevé pour des tests génétiques.
  • Au cours de la visite d'étude 2, les participants testeront leur sensibilité à la douleur en plaçant une main dans de l'eau froide. Le diamètre de la pupille sera mesuré après le test de sensibilité. Après un prélèvement sanguin, les participants recevront la morphine ou une solution saline. Le test de sensibilité et le test du diamètre de la pupille seront répétés. Des échantillons de sang finaux seront prélevés. Un bref examen physique sera également effectué.
  • Au cours des visites d'étude 3 et 4, les participants recevront de la morphine ou une solution saline lors d'une TEP. Des questionnaires pour évaluer les effets subjectifs seront administrés. Des échantillons de sang finaux seront prélevés. Un bref examen physique sera également effectué.
  • Les participants resteront à la clinique jusqu'à ce que les effets du médicament se soient dissipés après les visites d'étude 2, 3 et 4.
  • Environ 1 semaine après la session d'étude, les participants auront un appel téléphonique de suivi.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs

La libération de dopamine mésolimbique (DA) est un signal clé pour la récompense des médicaments, et on pense que les opioïdes endogènes exercent leurs effets en partie en modulant l'activité de ce système. Un polymorphisme mononucléotidique (SNP) du récepteur µ-opioïde fonctionnel (OPRM1) A118G a été associé à un risque accru de dépendance à l'héroïne dans certaines études. Il a été démontré que ce polymorphisme confère une sensibilité différentielle à la douleur et modifie la libération de DA suite à une provocation à l'alcool. L'objectif de cette étude est d'examiner le rôle du polymorphisme A118G OPRM1 pour les réponses à un challenge d'un opiacé (morphine) vis-à-vis des variables psycho-physiologiques mesurées en laboratoire et pour la libération de dopamine cérébrale mesurée par [11C]raclopride PET.

Population étudiée

Des participants masculins en bonne santé qui ont eu de l'expérience avec des analgésiques oraux sur ordonnance (par exemple, Oxycontin, Vicodin, Percocet, oxycodone) seront recrutés pour l'étude. Ces volontaires seront sélectionnés pour obtenir des échantillons de deux groupes de sujets : 1) personnes homozygotes pour l'allèle majeur 118A (génotype 118AA) ; 2) les personnes porteuses d'une ou deux copies de l'allèle variant 118G (génotype 118AG ou 118GG, ci-après dénommé 118GX). Nous recruterons jusqu'à 120 participants pour obtenir 40 finissants par génotype pour l'étude.

Conception

Nous comparerons la réponse de ces groupes à une provocation avec de la morphine administrée par voie intraveineuse. Les participants recevront une provocation intraveineuse standardisée de morphine (10,0 mg/70 kg pendant 1 minute ; concentration de morphine 2 mg/ml). Des mesures avant et après l'injection seront effectuées dans deux domaines : 1) la réponse subjective telle que mesurée par des questionnaires standardisés, et 2) les mesures de la réponse physiologique, y compris la réponse de la pupille à la lumière, la fréquence respiratoire, la saturation en oxygène et une évaluation de la douleur en mettant une main dans chimie de l'eau froide et du sang. De plus, lors de cette visite, les participants porteront le moniteur physiologique mobile AutoSense ; les paramètres mesurés par AutoSense comprennent la fréquence respiratoire, la fréquence cardiaque, la variabilité de la fréquence cardiaque, la conductance cutanée et le niveau d'activité. L'injection sera répétée chez tous les participants au scanner TEP, une fois avec de la morphine et une fois avec une solution saline normale. La libération de dopamine sera évaluée en déterminant la différence entre le potentiel de liaison du [11C]raclopride, un ligand marqué par un émetteur de positrons qui se lie préférentiellement aux récepteurs D2 lors de l'administration de solution saline et son potentiel de liaison lors de l'administration de morphine.

Mesures des résultats

Nous émettons l'hypothèse que les sujets 118GX auront une réponse subjective au défi significativement différente de celle des sujets 118AA, comme observé chez les participants recevant de l'alcool dans une étude similaire (Ramchandani et al. 2011). Cependant, l'effet du génotype sur la réponse peut être opposé à l'effet du génotype sur la réponse à l'alcool. Nous émettons également l'hypothèse que les études TEP avec [11C]raclopride montreront que les sujets 118GX libèrent moins de dopamine lors de l'administration de morphine que les sujets 118 AA.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

15

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

21 ans à 55 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

    1. Participants masculins âgés de 21 à 55 ans.
    2. Bonne santé déterminée par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'électrocardiogramme et les tests de laboratoire.
    3. Non-fumeurs actuels ou fumeurs légers ou utilisateurs de cigarettes électroniques (<20 cig/semaine) qui peuvent facilement s'abstenir de fumer ou d'utiliser des cigarettes électroniques pendant 1 à 2 jours/semaine.
    4. Non-buveurs actuels ou buveurs sociaux qui ne répondent pas aux critères passés ou actuels du DSM IV pour l'abus d'alcool ou la dépendance à l'alcool.
    5. Un nombre égal de participants finaux seront de génotype OPRM1 118 A/A contre 118A/G ou 118G/G. Cela signifie qu'une fois le premier groupe (n40) terminé, seuls les participants ayant le génotype requis pour l'autre groupe seront inclus.
    6. Usage antérieur d'opiacés, au moins une expérience avec l'un des opiacés listés à l'annexe 1 du protocole.
    7. Compréhension/maîtrise de la langue anglaise.

CRITÈRES D'EXCLUSION :<TAB>

  1. Antécédents actuels ou antérieurs de toute maladie importante, y compris les troubles cardiovasculaires, respiratoires, gastro-intestinaux, hépatiques, rénaux, endocriniens ou reproducteurs, ou un test positif pour l'hépatite ou le VIH lors du dépistage, troubles qui pourraient rendre l'administration d'un opiacé plus risquée (par exemple, l'asthme , MPOC, apnée du sommeil ou autres troubles respiratoires ; maladie du foie ou des reins ; trouble de la thyroïde ; difficulté à avaler ou blocage du tube digestif (estomac ou intestins) ; troubles neurologiques (par exemple, antécédents de traumatisme crânien ou de tumeur au cerveau, épilepsie ou autre trouble convulsif, AVC, migraine en cours de traitement, etc. ); hypotension artérielle ; hypertension ; trouble neuromusculaire ; maladie de la vésicule biliaire ; maladie d'Addison ou autres troubles des glandes surrénales ; hypertrophie de la prostate, problèmes de miction)
  2. Maladie psychiatrique actuelle de l'Axe-I telle que déterminée par l'entretien clinique structuré pour les troubles du DSM IV (SCID).
  3. Antécédents actuels ou antérieurs de toute dépendance à l'alcool ou aux drogues, tels que déterminés par l'entretien clinique structuré pour les troubles du DSM IV (SCID).
  4. Résultat positif au dépistage urinaire de drogues illicites.

  5. Utilisation de médicaments :

    1. Médicaments chroniques actuels sur ordonnance ou en vente libre ou utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre connus pour interagir avec les récepteurs de la dopamine dans les 2 semaines suivant l'étude
    2. Les médicaments connus pour inhiber ou induire les enzymes qui métabolisent les opiacés ne doivent pas être utilisés pendant 4 semaines avant l'étude. Ceux-ci comprennent la chlorzoxazone, l'isoniazide, le métronidazole et le disulfirame.
    3. Les préparations contre la toux et le rhume contenant des antihistaminiques ou des analgésiques opiacés seront suspendues pendant au moins 72 heures avant chaque session d'étude.
    4. Médicaments susceptibles d'interférer avec le signal BOLD IRM dans les 2 semaines suivant l'étude. Ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter : les relaxants musculaires ou les médicaments respiratoires, cardiovasculaires ou anticonvulsivants
  6. Obésité morbide (IMC >40 kg/m2)
  7. Effets négatifs antérieurs de l'administration d'opioïdes
  8. Présence de certains dispositifs implantés (stimulateur cardiaque ou neurostimulateur, certaines articulations artificielles, broches métalliques, clips chirurgicaux ou autres pièces métalliques implantées), morphologie corporelle ou claustrophobie. Justification : Les dispositifs implantés peuvent augmenter le risque d'examen IRM et/ou nuire à la qualité des données ; la morphologie corporelle peut empêcher un positionnement optimal dans le scanner et ainsi affecter la qualité des données ; les participants souffrant de claustrophobie peuvent trouver l'IRM trop désagréable et peuvent présenter des mouvements excessifs qui nuiront à la qualité des données. Outil(s) d'évaluation : les participants potentiels rempliront un questionnaire de dépistage par IRM et passeront un entretien avec un technologue en IRM. Les questions concernant l'aptitude à la numérisation seront transmises à l'enquêteur consultatif médical. Les participants potentiels seront interrogés sur les symptômes de la claustrophobie et placés dans le faux scanner lors de leur première visite pour évaluer d'éventuelles difficultés à tolérer le confinement du scanner et leur capacité à s'intégrer dans le scanner.
  9. Conditions limitant la capacité du participant à rester à plat pendant jusqu'à deux heures (telles que les coagulopathies, la thrombose veineuse superficielle ou profonde ou les anomalies musculo-squelettiques). Justification : Les séances de TEP exigent que les participants soient allongés sur le dos et restent parfaitement immobiles pendant environ deux heures. Par conséquent, les conditions qui rendraient cela difficile (par exemple, douleurs dorsales chroniques, scoliose importante) ou dangereuse (par exemple, syndrome d'hypercoagulabilité familiale, antécédents de thrombose) seront exclues. Outil(s) d'évaluation : Antécédents et examen physique par un clinicien qualifié de l'IRP, complétés par un essai de position couchée dans le faux scanner pour évaluer le confort.
  10. Traumatisme crânien entraînant une perte de conscience de plus de 5 min ou une hospitalisation
  11. Exposition aux rayonnements ionisants provenant d'études de recherche qui, en combinaison avec le traceur de l'étude, entraînerait une exposition cumulée de> 5 rem au cours de la période de 12 mois précédente
  12. Signes, symptômes ou diagnostic autodéclarés et/ou observés de la maladie de Raynaud ou de Buerger (p. De plus, du personnel médical sera présent pour surveiller ces symptômes lors du test de pression à froid.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Morphine
Injection de morphine 10 mg/70 kg
Médicament: Morphine
Comparateur placebo: Placebo
Solution saline
Médicament: Placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Potentiel de liaison du raclopride 11C dans le caudate
Délai: 90 minutes après l'injection
Potentiel de liaison mesuré à l'aide de l'analyse des régions d'intérêt des données PET. Les images du potentiel de liaison paramétrique (BPND) ont été obtenues à l'aide du modèle tissulaire de référence simple 2 (SRTM2), avec le cervelet comme région de référence. La BPND est calculée en unités de mCi/ml reflétant la radioactivité (milliCuries ou mCi) par unité de volume (millilitres ou ml) dans des régions spécifiques du cerveau. La réduction de la liaison du raclopride est attribuée à la compétition avec la dopamine endogène et s'est avérée proportionnelle à l'ampleur de la libération de dopamine (DA).
90 minutes après l'injection
Potentiel de liaison du raclopride 11C dans le noyau accumbens
Délai: 90 minutes après l'injection
Potentiel de liaison mesuré à l'aide de l'analyse des régions d'intérêt des données PET. Les images du potentiel de liaison paramétrique (BPND) ont été obtenues à l'aide du modèle tissulaire de référence simple 2 (SRTM2), avec le cervelet comme région de référence. La BPND est calculée en unités de mCi/ml reflétant la radioactivité (milliCuries ou mCi) par unité de volume (millilitres ou ml) dans des régions spécifiques du cerveau. La réduction de la liaison du raclopride est attribuée à la compétition avec la dopamine endogène et s'est avérée proportionnelle à l'ampleur de la libération de dopamine (DA).
90 minutes après l'injection
Potentiel de liaison du raclopride 11C à Putamen
Délai: 90 minutes après l'injection
Potentiel de liaison mesuré à l'aide de l'analyse des régions d'intérêt des données PET. Les images du potentiel de liaison paramétrique (BPND) ont été obtenues à l'aide du modèle tissulaire de référence simple 2 (SRTM2), avec le cervelet comme région de référence. La BPND est calculée en unités de mCi/ml reflétant la radioactivité (milliCuries ou mCi) par unité de volume (millilitres ou ml) dans des régions spécifiques du cerveau. La réduction de la liaison du raclopride est attribuée à la compétition avec la dopamine endogène et s'est avérée proportionnelle à l'ampleur de la libération de dopamine (DA).
90 minutes après l'injection
Potentiel de liaison du raclopride 11C dans le pallidum ventral
Délai: 90 minutes après l'injection
Potentiel de liaison mesuré à l'aide de l'analyse des régions d'intérêt des données PET. Les images du potentiel de liaison paramétrique (BPND) ont été obtenues à l'aide du modèle tissulaire de référence simple 2 (SRTM2), avec le cervelet comme région de référence. La BPND est calculée en unités de mCi/ml reflétant la radioactivité (milliCuries ou mCi) par unité de volume (millilitres ou ml) dans des régions spécifiques du cerveau. La réduction de la liaison du raclopride est attribuée à la compétition avec la dopamine endogène et s'est avérée proportionnelle à l'ampleur de la libération de dopamine (DA).
90 minutes après l'injection

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Perception subjective de l'effet de la morphine - Feel Drug
Délai: 60 minutes après l'injection
Aire sous la courbe de l'évolution subjective de la perception-temps - Feel Drug. Réponses subjectives mesurées par le Drug Effects Questionnaire [DEQ]. Le DEQ consiste en des questions simples, valides en face, sur une échelle visuelle analogique (EVA) sur lesquelles les personnes rapportent leurs états subjectifs après avoir ingéré une substance. L'échelle analogique des réponses va de "pas du tout" à "extrêmement", et l'échelle numérique va de 0 à 100. En raison de l'asymétrie des points de temps individuels ; les aires sous la courbe (AUC) pour ces évaluations à travers des points de temps individuels (0, 10, 20, 30, 40, 50 et 60 min) ont été comparées. L'ASC est calculée à l'aide de la règle trapézoïdale et a une plage de valeurs de 0 à 5500, où 0 reflète l'absence de perception subjective à tout moment et 5500 reflète la perception subjective maximale (score de 100) à tous les moments après l'administration du médicament.
60 minutes après l'injection
Perception subjective de l'effet de la morphine - Feel High
Délai: 60 minutes après l'injection
Aire sous la courbe de l'évolution perception-temps subjective - Feel High. Réponses subjectives mesurées par le Drug Effects Questionnaire [DEQ]. Le DEQ consiste en des questions simples, valides en face, sur une échelle visuelle analogique (EVA) sur lesquelles les personnes rapportent leurs états subjectifs après avoir ingéré une substance. L'échelle analogique des réponses va de "pas du tout" à "extrêmement", et l'échelle numérique va de 0 à 100. En raison de l'asymétrie des points de temps individuels ; les aires sous la courbe (AUC) pour ces évaluations à travers des points de temps individuels (0, 10, 20, 30, 40, 50 et 60 min) ont été comparées. L'ASC est calculée à l'aide de la règle trapézoïdale et a une plage de valeurs de 0 à 5500, où 0 reflète l'absence de perception subjective à tout moment et 5500 reflète la perception subjective maximale (score de 100) à tous les moments après l'administration du médicament.
60 minutes après l'injection
Perception subjective de l'effet de la morphine - comme une drogue
Délai: 60 minutes après l'injection
Aire sous la courbe de l'évolution subjective de la perception-temps - Comme la drogue. Réponses subjectives mesurées par le Drug Effects Questionnaire [DEQ]. Le DEQ consiste en des questions simples, valides en face, sur une échelle visuelle analogique (EVA) sur lesquelles les personnes rapportent leurs états subjectifs après avoir ingéré une substance. L'échelle analogique des réponses va de "pas du tout" à "extrêmement", et l'échelle numérique va de 0 à 100. En raison de l'asymétrie des points de temps individuels ; les aires sous la courbe (AUC) pour ces évaluations à travers des points de temps individuels (0, 10, 20, 30, 40, 50 et 60 min) ont été comparées. L'ASC est calculée à l'aide de la règle trapézoïdale et a une plage de valeurs de 0 à 5500, où 0 reflète l'absence de perception subjective à tout moment et 5500 reflète la perception subjective maximale (score de 100) à tous les moments après l'administration du médicament.
60 minutes après l'injection
Perception subjective de l'effet de la morphine - Vous en voulez plus
Délai: 60 minutes après l'injection
Aire sous la courbe de l'évolution perception-temps subjective - Envie de plus. Réponses subjectives mesurées par le Drug Effects Questionnaire [DEQ]. Le DEQ consiste en des questions simples, valides en face, sur une échelle visuelle analogique (EVA) sur lesquelles les personnes rapportent leurs états subjectifs après avoir ingéré une substance. L'échelle analogique des réponses va de "pas du tout" à "extrêmement", et l'échelle numérique va de 0 à 100. En raison de l'asymétrie des points de temps individuels ; les aires sous la courbe (AUC) pour ces évaluations à travers des points de temps individuels (0, 10, 20, 30, 40, 50 et 60 min) ont été comparées. L'ASC est calculée à l'aide de la règle trapézoïdale et a une plage de valeurs de 0 à 5500, où 0 reflète l'absence de perception subjective à tout moment et 5500 reflète la perception subjective maximale (score de 100) à tous les moments après l'administration du médicament.
60 minutes après l'injection

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Collaborateurs

National Institute on Drug Abuse (NIDA)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

13 juin 2013

Achèvement primaire (Réel)

27 avril 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

27 avril 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 juin 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 juin 2013

Première publication (Estimation)

14 juin 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

1 avril 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 mars 2021

Dernière vérification

1 mars 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 130061
  • 13-AA-0061

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Indécis

Description du régime IPD

Le protocole ne décrit pas de plan pour le partage des données. Les échantillons et les données seront transférés vers un référentiel pour l'analyse des résultats exploratoires au-delà des objectifs principaux de l'étude, après l'approbation de l'IRB.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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