Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Genetiske effekter på dopaminrespons på et opiat

8. mars 2021 oppdatert av: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

OPRM1 A118G SNP Effekt på striatal dopaminrespons på et IV-opiat

Bakgrunn:

– Små forskjeller i gener kan endre responsen på legemidler. Et gen som har forskjellige former er mu opioidreseptorgenet. Personer med en form for dette genet er mer følsomme for alkohol. Personer med en annen form er noen ganger mer følsomme for smerte. Morfin og andre reseptbelagte smertestillende piller gir smertelindring ved å virke på mu-opioidreseptoren. Forskere ønsker å se effekten av morfin på hjernens belønning og subjektive effekter. Morfin er en sterk, men korttidsvirkende smertestillende medisin som noen ganger brukes til anestesi under operasjon.

Mål:

- Å sammenligne effekten av morfin på hjernemålinger av dopaminfrigjøring ved hjelp av bildediagnostikk.

Kvalifisering:

- Personer mellom 21 og 55 år som tidligere har tatt smertestillende piller foreskrevet for å behandle smerte fra en medisinsk eller tannlege prosedyre.

Design:

  • Denne studien har en screeningsfase og en studiefase. Screeningsfasen innebærer ett eller to besøk på 5 til 6 timer. Studiefasen består av 4 studiebesøk. Hvert studiebesøk vil ta ca. 8 timer.
  • Deltakerne vil bli screenet med en medisinsk og psykiatrisk historie og fysisk undersøkelse. De vil bli spurt om drikking og narkotikabruk historie, og eventuell familiehistorie med alkoholisme eller narkotikamisbruk. Blod-, urin- og pusteprøver vil bli samlet inn.
  • Under det første studiebesøket kan en MR-skanning utføres, spørreskjemaer fylles ut og en blodprøve samles inn for genetisk testing.
  • Under studiebesøk 2 vil deltakerne teste sin smertefølsomhet ved å legge en hånd i kaldt vann. Pupilldiameteren vil bli målt etter sensitivitetstesten. Etter at en blodprøve er tatt, vil deltakerne få morfinen eller en saltløsning. Sensitivitetstesten og pupilldiametertesten vil bli gjentatt. Endelige blodprøver vil bli tatt. En kort fysisk undersøkelse vil også bli utført.
  • Under studiebesøk 3 og 4 vil deltakerne få morfin eller en saltløsning under en PET-skanning. Spørreskjemaer for å vurdere subjektive effekter vil bli administrert. Endelige blodprøver vil bli tatt. En kort fysisk undersøkelse vil også bli utført.
  • Deltakerne vil bli på klinikken til effekten av stoffet har avtatt etter studiebesøk 2, 3 og 4.
  • Omtrent 1 uke etter studieøkten vil deltakerne ha en oppfølgingstelefon.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Mål

Frigjøring av mesolimbisk dopamin (DA) er et nøkkelsignal for medikamentbelønning, og endogene opioider antas å utøve sine effekter delvis ved å modulere aktiviteten til dette systemet. En funksjonell µ-opioidreseptor (OPRM1) A118G enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) har blitt assosiert med økt risiko for heroinavhengighet i noen studier. Denne polymorfismen har vist seg å gi differensiell smertefølsomhet og å endre frigjøringen av DA etter en alkoholutfordring. Målet med denne studien er å undersøke rollen til A118G OPRM1 polymorfisme for respons på en utfordring av et opiat (morfin) med hensyn til psykofysiologiske variabler målt i laboratoriet og for hjernens dopaminfrigjøring målt med [11C]rakloprid PET.

Studiebefolkning

Friske mannlige deltakere som har hatt erfaring med orale reseptbelagte smertestillende midler (f.eks. Oxycontin, Vicodin, Percocet, oksykodon) vil bli rekruttert til studien. Disse frivillige vil bli screenet for å få prøver av to grupper av forsøkspersoner: 1) personer som er homozygote for den store 118A-allelen (118AA-genotype); 2) personer som bærer en eller to kopier av varianten 118G allel (118AG eller 118GG genotype, heretter kalt 118GX). Vi vil rekruttere opptil 120 deltakere for å oppnå 40 fullførere per genotype for studien.

Design

Vi vil sammenligne responsen til disse gruppene på en utfordring med morfin gitt intravenøst. Deltakerne vil motta en standardisert IV-utfordring av morfin (10,0 mg/70 kg over 1 minutt; morfinkonsentrasjon 2 mg/ml). Mål før og etter injeksjon vil bli gjort på to områder: 1) subjektiv respons målt ved standardiserte spørreskjemaer, og 2) mål på fysiologisk respons, inkludert pupillrespons på lys, respirasjonsfrekvens, oksygenmetning og smertevurdering fra å legge inn en hånd kaldt vann og blodkjemi. I tillegg, under dette besøket, vil deltakerne bære AutoSense mobile fysiologiske monitor; parametere målt av AutoSense inkluderer respirasjonsfrekvens, hjertefrekvens, hjertefrekvensvariabilitet, hudledningsevne og aktivitetsnivå. Injeksjonen vil bli gjentatt hos alle deltakere i PET-skanneren, en gang med morfin og en gang med vanlig saltvann. Dopaminfrigjøring vil bli vurdert ved å bestemme forskjellen mellom bindingspotensialet for [11C]rakloprid, en positronemittermerket ligand som binder seg fortrinnsvis til D2-reseptorer under saltvannsadministrasjon og dets bindingspotensial under morfinadministrering.

Utfallsmål

Vi antar at 118GX-personer vil ha signifikant forskjellig subjektiv respons på utfordringen enn 118AA-personer som observert hos deltakere som får alkohol i en lignende studie (Ramchandani et al. 2011). Imidlertid kan genotypeeffekten på responsen være motsatt fra effekten av genotypen på alkoholresponsen. Vi antar også at PET-studiene med [11C]rakloprid vil vise at 118GX-personer har mindre dopaminfrigjøring under morfinadministrasjon enn 118 AA-personer.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

15

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

21 år til 55 år (Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Mann

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:

    1. Mannlige deltakere mellom 21-55 år.
    2. God helse bestemt av sykehistorie, fysisk undersøkelse, EKG og laboratorietester.
    3. Nåværende ikke-røykere eller lettrøykere eller e-sigarettbrukere (<20 cig/uke) som enkelt kan avstå fra å røyke eller bruke e-sigaretter i 1-2 dager/uke.
    4. Nåværende ikke-drikkere eller sosiale drikkere som ikke oppfyller tidligere eller nåværende DSM IV-kriterier for alkoholmisbruk eller alkoholavhengighet.
    5. Et likt antall endelige deltakere vil være av OPRM1 118 A/A vs. 118A/G eller 118G/G genotype. Dette betyr at etter at den første gruppen (n40) er fullført, vil kun deltakere med den nødvendige genotypen for den andre gruppen bli inkludert.
    6. Før opiatbruk, minst én erfaring med ett av opiatene oppført i vedlegg 1 til protokollen.
    7. Forståelse/flytende med engelsk språk.

UTSLUTTELSESKRITERIER:<TAB>

  1. Nåværende eller tidligere historikk med signifikant sykdom, inkludert kardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale, lever-, nyre-, endokrine eller reproduktive lidelser, eller en positiv hepatitt- eller HIV-test ved screening, lidelser som kan gjøre administrering av et opiat mer risikabelt (f.eks. astma) KOLS, søvnapné eller andre pusteforstyrrelser; lever- eller nyresykdom; skjoldbruskkjertellidelse; problemer med å svelge eller en blokkering i fordøyelseskanalen (mage eller tarm); nevrologiske lidelser (f.eks. en historie med hodeskade eller hjernesvulst, epilepsi eller andre anfallsforstyrrelser, CVA, migrene i behandling, etc.); lavt blodtrykk; hypertensjon; nevromuskulær lidelse; galleblæresykdom; Addisons sykdom eller andre binyrelidelser; forstørret prostata, vannlatingsproblemer)
  2. Nåværende akse-I psykiatrisk sykdom som bestemt av det strukturerte kliniske intervjuet for DSM IV-lidelser (SCID).
  3. Nåværende eller tidligere historie med alkohol- eller narkotikaavhengighet som bestemt av Structured Clinical Interview for DSM IV-lidelser (SCID).
  4. Positivt resultat på urinscreening for illegale rusmidler.

  5. Medisinbruk:

    1. Nåværende kroniske reseptbelagte eller reseptfrie medisiner eller bruk av reseptbelagte eller OTC-medisiner kjent for å samhandle med dopaminreseptorer innen 2 uker etter studien
    2. Legemidler som er kjent for å hemme eller indusere enzymer som metaboliserer opiater bør ikke brukes i 4 uker før studien. Disse inkluderer klorzoksazon, isoniazid, metronidazol og disulfiram.
    3. Hoste- og forkjølelsespreparater som inneholder antihistaminer eller smertestillende opiatmedisiner vil bli holdt tilbake i minst 72 timer før hver studieøkt.
    4. Legemidler som kan forstyrre FET MRI-signalet innen 2 uker etter studien. Disse inkluderer, men er kanskje ikke begrenset til: muskelavslappende midler eller respiratoriske, kardiovaskulære eller antikonvulsive medisiner
  6. Sykelig fedme (BMI >40 kg/m2)
  7. Tidligere negative effekter av opioidadministrasjon
  8. Tilstedeværelse av visse implanterte enheter (pacemaker eller nevrostimulator, noen kunstige ledd, metallstifter, kirurgiske klips eller andre implanterte metalldeler), kroppsmorfologi eller klaustrofobi. Begrunnelse: Implanterte enheter kan øke risikoen for MR-skanning og/eller påvirke kvaliteten på dataene negativt; kroppsmorfologi kan forhindre optimal plassering i skanneren og dermed påvirke kvaliteten på dataene; deltakere med klaustrofobi kan finne MR-skanningen for ubehagelig og kan vise overflødig bevegelse som vil påvirke kvaliteten på dataene negativt. Vurderingsverktøy(er): Potensielle deltakere vil fylle ut et spørreskjema for MR-screening og gjennomgå et intervju med en MR-teknolog. Spørsmål om egnethet for skanning vil bli henvist til medisinsk rådgivende etterforsker. Potensielle deltakere vil bli avhørt om symptomer på klaustrofobi og plassert i den falske skanneren under deres første besøk for å vurdere for mulige problemer med å tolerere innesperring av skanneren og for evnen til å passe inn i skanneren.
  9. Forhold som begrenser deltakerens evne til å ligge flatt i opptil to timer (som koagulopatier, overfladisk eller dyp venetrombose eller muskel- og skjelettavvik). Begrunnelse: PET-skanningsøkter krever at deltakerne ligger flatt på ryggen og holder seg helt stille i omtrent to timer. Derfor vil tilstander som vil gjøre det vanskelig (f.eks. kroniske ryggsmerter, betydelig skoliose) eller farlig (f.eks. familiært hyperkoagulabilitetssyndrom, historie med trombose) være ekskluderende. Vurderingsverktøy(er): Anamnese og fysisk undersøkelse av en kvalifisert IRP-kliniker, supplert med en utprøving av å ligge i den falske skanneren for å vurdere komfort.
  10. Hodetraumer som fører til tap av bevissthet i mer enn 5 minutter eller sykehusinnleggelse
  11. Eksponering for ioniserende stråling fra forskningsstudier som, i kombinasjon med studietraceren, ville resultere i kumulativ eksponering på >5 rem i løpet av forrige 12 måneders periode
  12. Selvrapporterte og/eller observerte tegn, symptomer eller diagnose på Raynauds eller Buergers sykdom (f.eks. smerter i hender eller føtter ved hviletid, under/etter kuldeeksponering eller stress, eventuelle betydelige fargeendringer i hender eller tær). I tillegg vil medisinsk personell være tilstede for å se etter disse symptomene under selve kaldtrykkstesten.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Annen
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Morfin
Morfininjeksjon 10 mg/70 kg
Legemiddel: Morfin
Placebo komparator: Placebo
Saltvannsinjeksjon
Legemiddel: Placebo

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
11C Raclopride-bindingspotensial i Caudate
Tidsramme: 90 minutter etter injeksjon
Bindingspotensial målt ved hjelp av interesseregionsanalyse av PET-data. Parametric Binding Potential (BPND) bilder ble tatt ved bruk av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillehjernen som referanseregion. BPND beregnes i enheter av mCi/ml som gjenspeiler radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volumenhet (milliliter eller ml) i spesifikke hjerneregioner. Reduksjon i raclopridbinding tilskrives konkurranse med endogent dopamin, og har vist seg å være proporsjonal med omfanget av dopamin (DA) frigjøring.
90 minutter etter injeksjon
11C Raclopride-bindingspotensial i Nucleus Accumbens
Tidsramme: 90 minutter etter injeksjon
Bindingspotensial målt ved hjelp av interesseregionsanalyse av PET-data. Parametric Binding Potential (BPND) bilder ble tatt ved bruk av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillehjernen som referanseregion. BPND beregnes i enheter av mCi/ml som gjenspeiler radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volumenhet (milliliter eller ml) i spesifikke hjerneregioner. Reduksjon i raclopridbinding tilskrives konkurranse med endogent dopamin, og har vist seg å være proporsjonal med omfanget av dopamin (DA) frigjøring.
90 minutter etter injeksjon
11C Raclopride-bindingspotensial i Putamen
Tidsramme: 90 minutter etter injeksjon
Bindingspotensial målt ved hjelp av interesseregionsanalyse av PET-data. Parametric Binding Potential (BPND) bilder ble tatt ved bruk av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillehjernen som referanseregion. BPND beregnes i enheter av mCi/ml som gjenspeiler radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volumenhet (milliliter eller ml) i spesifikke hjerneregioner. Reduksjon i raclopridbinding tilskrives konkurranse med endogent dopamin, og har vist seg å være proporsjonal med omfanget av dopamin (DA) frigjøring.
90 minutter etter injeksjon
11C Raclopride Binding Potensial i Ventral Pallidum
Tidsramme: 90 minutter etter injeksjon
Bindingspotensial målt ved hjelp av interesseregionsanalyse av PET-data. Parametric Binding Potential (BPND) bilder ble tatt ved bruk av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillehjernen som referanseregion. BPND beregnes i enheter av mCi/ml som gjenspeiler radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volumenhet (milliliter eller ml) i spesifikke hjerneregioner. Reduksjon i raclopridbinding tilskrives konkurranse med endogent dopamin, og har vist seg å være proporsjonal med omfanget av dopamin (DA) frigjøring.
90 minutter etter injeksjon

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Subjektiv oppfatning av morfineffekt - Føl medikament
Tidsramme: 60 minutter etter injeksjon
Areal under kurven for det subjektive persepsjon-tidsforløpet - Feel Drug. Subjektive svar målt ved Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkle, ansiktsgyldige, visuelle analoge skala (VAS) spørsmål som folk rapporterer om deres subjektive tilstander etter å ha inntatt et stoff. Den analoge skalaen for svar varierer fra "ikke i det hele tatt" til "ekstremt", og den numeriske skalaen varierer fra 0 til 100. På grunn av skjevheter i individuelle tidspunkt; områder under kurven (AUC) for disse vurderingene på tvers av individuelle tidspunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 min) ble sammenlignet. AUC beregnes ved hjelp av den trapesformede regelen og har et verdiområde fra 0 til 5500, der 0 reflekterer ingen subjektiv oppfatning på noe tidspunkt og 5500 gjenspeiler maksimal subjektiv oppfatning (score på 100) på alle tidspunkter etter legemiddeladministrering.
60 minutter etter injeksjon
Subjektiv oppfatning av morfineffekten - Føl deg høy
Tidsramme: 60 minutter etter injeksjon
Areal under kurven til det subjektive persepsjon-tidsforløpet - Feel High. Subjektive svar målt ved Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkle, ansiktsgyldige, visuelle analoge skala (VAS) spørsmål som folk rapporterer om deres subjektive tilstander etter å ha inntatt et stoff. Den analoge skalaen for svar varierer fra "ikke i det hele tatt" til "ekstremt", og den numeriske skalaen varierer fra 0 til 100. På grunn av skjevheter i individuelle tidspunkt; områder under kurven (AUC) for disse vurderingene på tvers av individuelle tidspunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 min) ble sammenlignet. AUC beregnes ved hjelp av den trapesformede regelen og har et verdiområde fra 0 til 5500, der 0 reflekterer ingen subjektiv oppfatning på noe tidspunkt og 5500 gjenspeiler maksimal subjektiv oppfatning (score på 100) på alle tidspunkter etter legemiddeladministrering.
60 minutter etter injeksjon
Subjektiv oppfatning av morfineffekt - som stoff
Tidsramme: 60 minutter etter injeksjon
Areal under kurven til det subjektive persepsjon-tidsforløpet - Like Drug. Subjektive svar målt ved Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkle, ansiktsgyldige, visuelle analoge skala (VAS) spørsmål som folk rapporterer om deres subjektive tilstander etter å ha inntatt et stoff. Den analoge skalaen for svar varierer fra "ikke i det hele tatt" til "ekstremt", og den numeriske skalaen varierer fra 0 til 100. På grunn av skjevheter i individuelle tidspunkt; områder under kurven (AUC) for disse vurderingene på tvers av individuelle tidspunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 min) ble sammenlignet. AUC beregnes ved hjelp av den trapesformede regelen og har et verdiområde fra 0 til 5500, der 0 reflekterer ingen subjektiv oppfatning på noe tidspunkt og 5500 gjenspeiler maksimal subjektiv oppfatning (score på 100) på alle tidspunkter etter legemiddeladministrering.
60 minutter etter injeksjon
Subjektiv oppfatning av morfineffekten – vil ha mer
Tidsramme: 60 minutter etter injeksjon
Areal under kurven til det subjektive persepsjon-tidsforløpet - Vil ha mer. Subjektive svar målt ved Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkle, ansiktsgyldige, visuelle analoge skala (VAS) spørsmål som folk rapporterer om deres subjektive tilstander etter å ha inntatt et stoff. Den analoge skalaen for svar varierer fra "ikke i det hele tatt" til "ekstremt", og den numeriske skalaen varierer fra 0 til 100. På grunn av skjevheter i individuelle tidspunkt; områder under kurven (AUC) for disse vurderingene på tvers av individuelle tidspunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 og 60 min) ble sammenlignet. AUC beregnes ved hjelp av den trapesformede regelen og har et verdiområde fra 0 til 5500, der 0 reflekterer ingen subjektiv oppfatning på noe tidspunkt og 5500 gjenspeiler maksimal subjektiv oppfatning (score på 100) på alle tidspunkter etter legemiddeladministrering.
60 minutter etter injeksjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Samarbeidspartnere

National Institute on Drug Abuse (NIDA)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

13. juni 2013

Primær fullføring (Faktiske)

27. april 2017

Studiet fullført (Faktiske)

27. april 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

12. juni 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

12. juni 2013

Først lagt ut (Anslag)

14. juni 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

1. april 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

8. mars 2021

Sist bekreftet

1. mars 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 130061
  • 13-AA-0061

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ubestemt

IPD-planbeskrivelse

Protokollen skisserer ikke en plan for datadeling. Prøver og data vil bli overført til et depot for analyse av eksplorative resultater utover hovedmålene for studien, etter IRB-godkjenning.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere