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Efectos genéticos sobre la respuesta de la dopamina a un opiáceo

8 de marzo de 2021 actualizado por: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Efecto de OPRM1 A118G SNP en la respuesta de dopamina estriatal a un opiáceo intravenoso

Fondo:

- Pequeñas diferencias en los genes pueden alterar las respuestas a los fármacos. Un gen que tiene diferentes formas es el gen del receptor opioide mu. Las personas con una forma de este gen son más sensibles al alcohol. Las personas con una forma diferente a veces son más sensibles al dolor. La morfina y otras pastillas para el dolor recetadas producen alivio del dolor al actuar en el receptor opioide mu. Los investigadores quieren ver el efecto de la morfina en la recompensa cerebral y los efectos subjetivos. La morfina es un analgésico fuerte pero de acción corta que a veces se usa como anestesia durante la cirugía.

Objetivos:

- Comparar el efecto de la morfina en las medidas cerebrales de liberación de dopamina mediante imágenes.

Elegibilidad:

- Individuos entre 21 y 55 años de edad que hayan tomado previamente analgésicos recetados para tratar el dolor de un procedimiento médico o dental.

Diseño:

  • Este estudio tiene una fase de cribado y una fase de estudio. La fase de selección implica una o dos visitas de 5 a 6 horas. La fase de estudio consta de 4 visitas de estudio. Cada visita del estudio durará aproximadamente 8 horas.
  • Los participantes serán evaluados con un historial médico y psiquiátrico y un examen físico. Se les preguntará sobre su historial de consumo de alcohol y drogas, y cualquier historial familiar de alcoholismo o abuso de drogas. Se recolectarán muestras de sangre, orina y aliento.
  • Durante la primera visita del estudio, se puede realizar una resonancia magnética, completar cuestionarios y recolectar una muestra de sangre para pruebas genéticas.
  • Durante la visita de estudio 2, los participantes evaluarán su sensibilidad al dolor colocando una mano en agua fría. El diámetro de la pupila se medirá después de la prueba de sensibilidad. Después de tomar una muestra de sangre, los participantes recibirán morfina o una solución salina. Se repetirá la prueba de sensibilidad y la prueba del diámetro de la pupila. Se recolectarán muestras de sangre finales. También se realizará un breve examen físico.
  • Durante las visitas de estudio 3 y 4, los participantes recibirán morfina o una solución salina durante una tomografía por emisión de positrones. Se administrarán cuestionarios para evaluar los efectos subjetivos. Se recolectarán muestras de sangre finales. También se realizará un breve examen físico.
  • Los participantes permanecerán en la clínica hasta que los efectos del medicamento desaparezcan después de las visitas del estudio 2, 3 y 4.
  • Aproximadamente 1 semana después de la sesión de estudio, los participantes recibirán una llamada telefónica de seguimiento.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivos

La liberación de dopamina (DA) mesolímbica es una señal clave para la recompensa del fármaco, y se cree que los opioides endógenos ejercen sus efectos en parte al modular la actividad de este sistema. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) A118G del receptor µ-opioide funcional (OPRM1) se ha asociado con un mayor riesgo de adicción a la heroína en algunos estudios. Se ha demostrado que este polimorfismo confiere una sensibilidad diferencial al dolor y altera la liberación de DA después de una provocación con alcohol. El objetivo de este estudio es examinar el papel del polimorfismo A118G OPRM1 para las respuestas a un desafío de un opiáceo (morfina) con respecto a las variables psicofisiológicas medidas en el laboratorio y para la liberación de dopamina cerebral medida por [11C] racloprida PET.

Población de estudio

Se reclutarán para el estudio participantes varones sanos que hayan tenido experiencia con analgésicos orales recetados (p. ej., Oxycontin, Vicodin, Percocet, oxicodona). Estos voluntarios serán examinados para obtener muestras de dos grupos de sujetos: 1) personas homocigóticas para el alelo principal 118A (genotipo 118AA); 2) personas portadoras de una o dos copias del alelo variante 118G (genotipo 118AG o 118GG, en lo sucesivo denominado 118GX). Reclutaremos hasta 120 participantes para obtener 40 completadores por genotipo para el estudio.

Diseño

Compararemos la respuesta de estos grupos a un desafío con morfina administrada por vía intravenosa. Los participantes recibirán una provocación IV estandarizada de morfina (10,0 mg/70 kg durante 1 minuto; concentración de morfina 2 mg/ml). Las medidas previas y posteriores a la inyección se realizarán en dos áreas: 1) respuesta subjetiva medida mediante cuestionarios estandarizados, y 2) medidas de respuesta fisiológica, incluida la respuesta de la pupila a la luz, la frecuencia respiratoria, la saturación de oxígeno y la calificación del dolor al introducir una mano Agua fría y química sanguínea. Además, durante esta visita, los participantes portarán el monitor fisiológico móvil AutoSense; Los parámetros medidos por AutoSense incluyen la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca, la variabilidad de la frecuencia cardíaca, la conductancia de la piel y el nivel de actividad. La inyección se repetirá en todos los participantes en el escáner PET, una vez con morfina y otra vez con solución salina normal. La liberación de dopamina se evaluará determinando la diferencia entre el potencial de unión de [11C]racloprida, un ligando marcado con emisor de positrones que se une preferentemente a los receptores D2 durante la administración de solución salina y su potencial de unión durante la administración de morfina.

Medidas de resultado

Presumimos que los sujetos 118GX tendrán una respuesta subjetiva significativamente diferente al desafío que los sujetos 118AA, como se observó en los participantes que recibieron alcohol en un estudio similar (Ramchandani et al. 2011). Sin embargo, el efecto del genotipo sobre la respuesta puede ser opuesto al efecto del genotipo sobre la respuesta al alcohol. También planteamos la hipótesis de que los estudios PET con [11C]racloprida mostrarán que los sujetos 118GX tienen menos liberación de dopamina durante la administración de morfina que los sujetos 118 AA.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

15

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

21 años a 55 años (Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Masculino

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

    1. Participantes masculinos entre 21-55 años de edad.
    2. Buena salud según lo determinado por la historia clínica, el examen físico, el electrocardiograma y las pruebas de laboratorio.
    3. No fumadores actuales o fumadores leves o usuarios de cigarrillos electrónicos (<20 cig/semana) que pueden abstenerse fácilmente de fumar o usar cigarrillos electrónicos durante 1-2 días a la semana.
    4. No bebedores actuales o bebedores sociales que no cumplen con los criterios DSM IV pasados ​​o actuales para el abuso o la dependencia del alcohol.
    5. Un número igual de participantes finales será de genotipo OPRM1 118 A/A vs. 118A/G o 118G/G. Esto significa que después de completar el primer grupo (n40), solo se incluirán los participantes con el genotipo requerido para el otro grupo.
    6. Uso previo de opiáceos, al menos una experiencia con uno de los opiáceos enumerados en el Apéndice 1 del protocolo.
    7. Comprensión/fluidez con el idioma inglés.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:<TAB>

  1. Antecedentes actuales o previos de cualquier enfermedad significativa, incluidos trastornos cardiovasculares, respiratorios, gastrointestinales, hepáticos, renales, endocrinos o reproductivos, o una prueba positiva de hepatitis o VIH en la detección, trastornos que podrían hacer que la administración de un opiáceo sea más riesgosa (por ejemplo, asma , EPOC, apnea del sueño u otros trastornos respiratorios; enfermedad hepática o renal; trastorno de la tiroides; dificultad para tragar u obstrucción en el tracto digestivo (estómago o intestinos); trastornos neurológicos (por ejemplo, antecedentes de lesión en la cabeza o tumor cerebral, epilepsia u otro trastorno convulsivo, CVA, migraña en tratamiento, etc.); presión arterial baja; hipertensión; trastorno neuromuscular; enfermedad de la vesícula biliar; enfermedad de Addison u otros trastornos de la glándula suprarrenal; agrandamiento de la próstata, problemas para orinar)
  2. Enfermedad psiquiátrica actual del Eje I según lo determinado por la Entrevista clínica estructurada para los trastornos del DSM IV (SCID).
  3. Antecedentes actuales o anteriores de cualquier dependencia de alcohol o drogas según lo determinado por la Entrevista clínica estructurada para los trastornos del DSM IV (SCID).
  4. Resultado positivo en examen de orina para drogas ilícitas.

  5. Uso de medicamentos:

    1. Medicamentos recetados crónicos actuales o de venta libre o uso de medicamentos recetados o de venta libre que se sabe que interactúan con los receptores de dopamina dentro de las 2 semanas posteriores al estudio
    2. Los medicamentos que se sabe que inhiben o inducen las enzimas que metabolizan los opiáceos no deben usarse durante las 4 semanas anteriores al estudio. Estos incluyen clorzoxazona, isoniazida, metronidazol y disulfiram.
    3. Los preparados para la tos y el resfriado que contengan antihistamínicos o analgésicos opiáceos se suspenderán durante al menos 72 horas antes de cada sesión de estudio.
    4. Medicamentos que pueden interferir con la señal BOLD MRI dentro de las 2 semanas posteriores al estudio. Estos incluyen, pero no se limitan a: relajantes musculares o medicamentos respiratorios, cardiovasculares o anticonvulsivos
  6. Obesidad mórbida (IMC > 40 kg/m2)
  7. Efectos negativos previos de la administración de opioides
  8. Presencia de ciertos dispositivos implantados (marcapasos cardíaco o neuroestimulador, algunas articulaciones artificiales, clavos metálicos, clips quirúrgicos u otras piezas metálicas implantadas), morfología corporal o claustrofobia. Justificación: Los dispositivos implantados pueden aumentar el riesgo de la resonancia magnética y/o afectar negativamente la calidad de los datos; la morfología del cuerpo puede impedir el posicionamiento óptimo en el escáner y, por lo tanto, afectar la calidad de los datos; los participantes con claustrofobia pueden encontrar la resonancia magnética demasiado desagradable y pueden mostrar un exceso de movimiento que afectará negativamente la calidad de los datos. Herramienta(s) de evaluación: los posibles participantes completarán un cuestionario de detección de IRM y se someterán a una entrevista con un tecnólogo de RM. Las preguntas relacionadas con la idoneidad para la exploración se derivarán al investigador de asesoramiento médico. Se preguntará a los posibles participantes acerca de los síntomas de claustrofobia y se colocarán en el escáner simulado durante su primera visita para evaluar la posible dificultad para tolerar el confinamiento del escáner y la capacidad para encajar en el escáner.
  9. Afecciones que restringen la capacidad del participante para permanecer acostado durante un máximo de dos horas (como coagulopatías, trombosis venosa superficial o profunda o anomalías musculoesqueléticas). Justificación: Las sesiones de exploración PET requieren que los participantes se acuesten boca arriba y permanezcan perfectamente quietos durante aproximadamente dos horas. Por lo tanto, las condiciones que lo harían difícil (p. ej., dolor de espalda crónico, escoliosis significativa) o peligrosas (p. ej., síndrome de hipercoagulabilidad familiar, antecedentes de trombosis) serán excluyentes. Herramienta(s) de evaluación: Historial y examen físico realizados por un médico IRP calificado, complementados con una prueba de estar acostado en el escáner simulado para evaluar la comodidad.
  10. Traumatismo craneoencefálico que conduce a la pérdida del conocimiento durante más de 5 min u hospitalización
  11. Exposición a radiación ionizante de estudios de investigación que, en combinación con el marcador del estudio, daría como resultado una exposición acumulada de >5 rem dentro del período anterior de 12 meses
  12. Signos, síntomas o diagnóstico autoinformados y/u observados de la enfermedad de Raynaud o Buerger (p. ej., dolor en las manos o los pies en momentos de descanso, durante/después de la exposición al frío o el estrés, cualquier cambio de color significativo en las manos o los dedos de los pies). Además, el personal médico estará presente para observar estos síntomas durante la prueba real del frío.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Otro
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Morfina
Inyección de morfina 10 mg/70 kg
Droga: Morfina
Comparador de placebos: Placebo
Inyección de solución salina
Droga: Placebo

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Potencial de unión a racloprida 11C en caudado
Periodo de tiempo: 90 minutos después de la inyección
Potencial de unión medido mediante análisis de regiones de interés de datos de PET. Las imágenes de potencial de unión paramétrica (BPND) se obtuvieron utilizando el modelo de tejido de referencia simple 2 (SRTM2), con el cerebelo como región de referencia. El BPND se calcula en unidades de mCi/ml que reflejan la radiactividad (miliCurios o mCi) por unidad de volumen (mililitros o ml) en regiones específicas del cerebro. La reducción de la unión de racloprida se atribuye a la competencia con la dopamina endógena y se ha demostrado que es proporcional a la magnitud de la liberación de dopamina (DA).
90 minutos después de la inyección
Potencial de unión de racloprida 11C en Nucleus Accumbens
Periodo de tiempo: 90 minutos después de la inyección
Potencial de unión medido mediante análisis de regiones de interés de datos de PET. Las imágenes de potencial de unión paramétrica (BPND) se obtuvieron utilizando el modelo de tejido de referencia simple 2 (SRTM2), con el cerebelo como región de referencia. El BPND se calcula en unidades de mCi/ml que reflejan la radiactividad (miliCurios o mCi) por unidad de volumen (mililitros o ml) en regiones específicas del cerebro. La reducción de la unión de racloprida se atribuye a la competencia con la dopamina endógena y se ha demostrado que es proporcional a la magnitud de la liberación de dopamina (DA).
90 minutos después de la inyección
Potencial de unión de racloprida 11C en Putamen
Periodo de tiempo: 90 minutos después de la inyección
Potencial de unión medido mediante análisis de regiones de interés de datos de PET. Las imágenes de potencial de unión paramétrica (BPND) se obtuvieron utilizando el modelo de tejido de referencia simple 2 (SRTM2), con el cerebelo como región de referencia. El BPND se calcula en unidades de mCi/ml que reflejan la radiactividad (miliCurios o mCi) por unidad de volumen (mililitros o ml) en regiones específicas del cerebro. La reducción de la unión de racloprida se atribuye a la competencia con la dopamina endógena y se ha demostrado que es proporcional a la magnitud de la liberación de dopamina (DA).
90 minutos después de la inyección
Potencial de unión a racloprida 11C en ventral pallidum
Periodo de tiempo: 90 minutos después de la inyección
Potencial de unión medido mediante análisis de regiones de interés de datos de PET. Las imágenes de potencial de unión paramétrica (BPND) se obtuvieron utilizando el modelo de tejido de referencia simple 2 (SRTM2), con el cerebelo como región de referencia. El BPND se calcula en unidades de mCi/ml que reflejan la radiactividad (miliCurios o mCi) por unidad de volumen (mililitros o ml) en regiones específicas del cerebro. La reducción de la unión de racloprida se atribuye a la competencia con la dopamina endógena y se ha demostrado que es proporcional a la magnitud de la liberación de dopamina (DA).
90 minutos después de la inyección

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Percepción subjetiva del efecto de la morfina - Siente la droga
Periodo de tiempo: 60 minutos después de la inyección
Área bajo la curva de la percepción subjetiva-curso temporal - Feel Drug. Respuestas subjetivas medidas por el Drug Effects Questionnaire [DEQ]. El DEQ consta de preguntas sencillas de escala analógica visual (VAS) con validez facial en las que las personas informan sobre sus estados subjetivos después de ingerir una sustancia. La escala analógica de respuestas va de "nada" a "extremadamente", y la escala numérica va de 0 a 100. Debido a la asimetría de los puntos de tiempo individuales; Se compararon las áreas bajo la curva (AUC) para estas calificaciones en puntos de tiempo individuales (0, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 min). El AUC se calcula usando la regla trapezoidal y tiene un rango de valores de 0 a 5500, donde 0 no refleja percepción subjetiva en ningún punto de tiempo y 5500 refleja percepción subjetiva máxima (puntuación de 100) en todos los puntos de tiempo después de la administración del fármaco.
60 minutos después de la inyección
Percepción subjetiva del efecto de la morfina - Feel High
Periodo de tiempo: 60 minutos después de la inyección
Área bajo la curva de la percepción subjetiva-curso temporal - Feel High. Respuestas subjetivas medidas por el Drug Effects Questionnaire [DEQ]. El DEQ consta de preguntas sencillas de escala analógica visual (VAS) con validez facial en las que las personas informan sobre sus estados subjetivos después de ingerir una sustancia. La escala analógica de respuestas va de "nada" a "extremadamente", y la escala numérica va de 0 a 100. Debido a la asimetría de los puntos de tiempo individuales; Se compararon las áreas bajo la curva (AUC) para estas calificaciones en puntos de tiempo individuales (0, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 min). El AUC se calcula usando la regla trapezoidal y tiene un rango de valores de 0 a 5500, donde 0 no refleja percepción subjetiva en ningún punto de tiempo y 5500 refleja percepción subjetiva máxima (puntuación de 100) en todos los puntos de tiempo después de la administración del fármaco.
60 minutos después de la inyección
Percepción subjetiva del efecto de la morfina: como una droga
Periodo de tiempo: 60 minutos después de la inyección
Área bajo la curva de la percepción subjetiva-curso temporal - Like Drug. Respuestas subjetivas medidas por el Drug Effects Questionnaire [DEQ]. El DEQ consta de preguntas sencillas de escala analógica visual (VAS) con validez facial en las que las personas informan sobre sus estados subjetivos después de ingerir una sustancia. La escala analógica de respuestas va de "nada" a "extremadamente", y la escala numérica va de 0 a 100. Debido a la asimetría de los puntos de tiempo individuales; Se compararon las áreas bajo la curva (AUC) para estas calificaciones en puntos de tiempo individuales (0, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 min). El AUC se calcula usando la regla trapezoidal y tiene un rango de valores de 0 a 5500, donde 0 no refleja percepción subjetiva en ningún punto de tiempo y 5500 refleja percepción subjetiva máxima (puntuación de 100) en todos los puntos de tiempo después de la administración del fármaco.
60 minutos después de la inyección
Percepción subjetiva del efecto de la morfina: quiero más
Periodo de tiempo: 60 minutos después de la inyección
Área bajo la curva de la percepción subjetiva-curso temporal - Want More. Respuestas subjetivas medidas por el Drug Effects Questionnaire [DEQ]. El DEQ consta de preguntas sencillas de escala analógica visual (VAS) con validez facial en las que las personas informan sobre sus estados subjetivos después de ingerir una sustancia. La escala analógica de respuestas va de "nada" a "extremadamente", y la escala numérica va de 0 a 100. Debido a la asimetría de los puntos de tiempo individuales; Se compararon las áreas bajo la curva (AUC) para estas calificaciones en puntos de tiempo individuales (0, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 min). El AUC se calcula usando la regla trapezoidal y tiene un rango de valores de 0 a 5500, donde 0 no refleja percepción subjetiva en ningún punto de tiempo y 5500 refleja percepción subjetiva máxima (puntuación de 100) en todos los puntos de tiempo después de la administración del fármaco.
60 minutos después de la inyección

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Colaboradores

National Institute on Drug Abuse (NIDA)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

13 de junio de 2013

Finalización primaria (Actual)

27 de abril de 2017

Finalización del estudio (Actual)

27 de abril de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de junio de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de junio de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

14 de junio de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

1 de abril de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de marzo de 2021

Última verificación

1 de marzo de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 130061
  • 13-AA-0061

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

Indeciso

Descripción del plan IPD

El protocolo no describe un plan para compartir datos. Las muestras y los datos se transferirán a un depósito para el análisis de los resultados exploratorios más allá de los objetivos principales del estudio, después de la aprobación del IRB.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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