Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Genetiska effekter på dopaminrespons på en opiat

8 mars 2021 uppdaterad av: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

OPRM1 A118G SNP Effekt på striatal dopaminrespons på ett IV-opiat

Bakgrund:

– Små skillnader i gener kan förändra responsen på läkemedel. En gen som har olika former är mu-opioidreceptorgenen. Personer med en form av denna gen är mer känsliga för alkohol. Personer med en annan form är ibland mer känsliga för smärta. Morfin och andra receptbelagda smärtstillande medel ger smärtlindring genom att verka på mu-opioidreceptorn. Forskare vill se effekten av morfin på hjärnans belöning och subjektiva effekter. Morfin är ett starkt men kortverkande smärtstillande läkemedel som ibland används för anestesi under operation.

Mål:

- Att jämföra effekten av morfin på hjärnmätningar av dopaminfrisättning med hjälp av bildbehandling.

Behörighet:

- Individer mellan 21 och 55 år som tidigare har tagit smärtstillande tabletter ordinerade för att behandla smärta från ett medicinskt eller tandingrepp.

Design:

  • Denna studie har en screeningfas och en studiefas. Screeningsfasen omfattar ett eller två besök på 5 till 6 timmar. Studiefasen består av 4 studiebesök. Varje studiebesök kommer att ta cirka 8 timmar.
  • Deltagarna kommer att screenas med en medicinsk och psykiatrisk historia och fysisk undersökning. De kommer att tillfrågas om att ha drickat och tagit droger, och eventuell familjehistoria av alkoholism eller drogmissbruk. Blod-, urin- och utandningsprov kommer att samlas in.
  • Under det första studiebesöket kan en MR-skanning utföras, frågeformulär fyllas i och ett blodprov tas för genetisk testning.
  • Under studiebesök 2 kommer deltagarna att testa sin smärtkänslighet genom att placera en hand i kallt vatten. Pupilldiametern kommer att mätas efter känslighetstestet. Efter att ett blodprov tagits kommer deltagarna att få morfinet eller en saltlösning. Känslighetstestet och pupilldiametertestet kommer att upprepas. Slutliga blodprover kommer att samlas in. En kort fysisk undersökning kommer också att genomföras.
  • Under studiebesök 3 och 4 kommer deltagarna att få morfin eller en saltlösning under en PET-skanning. Frågeformulär för att bedöma subjektiva effekter kommer att administreras. Slutliga blodprover kommer att samlas in. En kort fysisk undersökning kommer också att genomföras.
  • Deltagarna kommer att stanna på kliniken tills effekten av läkemedlet har avtagit efter studiebesök 2, 3 och 4.
  • Cirka 1 vecka efter studietillfället kommer deltagarna att ha ett uppföljande telefonsamtal.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Mål

Frisättning av mesolimbisk dopamin (DA) är en nyckelsignal för läkemedelsbelöning, och endogena opioider tros utöva sina effekter delvis genom att modulera aktiviteten i detta system. En funktionell µ-opioidreceptor (OPRM1) A118G enkelnukleotidpolymorfism (SNP) har associerats med ökad risk för heroinberoende i vissa studier. Denna polymorfism har visat sig ge differentiell smärtkänslighet och förändra frisättningen av DA efter en alkoholutmaning. Syftet med denna studie är att undersöka rollen av A118G OPRM1 polymorfism för svar på en utmaning av en opiat (morfin) med avseende på psykofysiologiska variabler uppmätta i laboratoriet och för hjärnans dopaminfrisättning mätt med [11C]rakloprid PET.

Studera befolkning

Friska manliga deltagare som har erfarenhet av orala receptbelagda smärtstillande medel (t.ex. Oxycontin, Vicodin, Percocet, oxikodon) kommer att rekryteras till studien. Dessa frivilliga kommer att screenas för att erhålla prover av två grupper av försökspersoner: 1) personer som är homozygota för den stora 118A-allelen (118AA-genotyp); 2) personer som bär en eller två kopior av varianten 118G-allelen (118AG eller 118GG genotyp, hädanefter kallad 118GX). Vi kommer att rekrytera upp till 120 deltagare för att erhålla 40 fullbordare per genotyp för studien.

Design

Vi kommer att jämföra dessa gruppers svar på en utmaning med morfin som ges intravenöst. Deltagarna kommer att få en standardiserad IV-utmaning av morfin (10,0 mg/70 kg under 1 minut; morfinkoncentration 2 mg/ml). Mätningar före och efter injektion kommer att göras inom två områden: 1) subjektivt svar mätt med standardiserade frågeformulär, och 2) mätningar av fysiologiskt svar, inklusive pupillens svar på ljus, andningsfrekvens, syremättnad och en smärtklassificering från att lägga in en hand kallvatten och blodkemi. Dessutom, under detta besök kommer deltagarna att bära AutoSense mobila fysiologiska monitor; Parametrar som mäts av AutoSense inkluderar andningsfrekvens, hjärtfrekvens, hjärtfrekvensvariabilitet, hudkonduktans och aktivitetsnivå. Injektionen kommer att upprepas hos alla deltagare i PET-skannern, en gång med morfin och en gång med normal koksaltlösning. Dopaminfrisättning kommer att bedömas genom att bestämma skillnaden mellan bindningspotentialen för [11C]rakloprid, en positronemittermärkt ligand som binder företrädesvis till D2-receptorer under administrering av saltlösning och dess bindningspotential under administrering av morfin.

Utfallsmått

Vi antar att 118GX-personer kommer att ha en signifikant annorlunda subjektiv respons på utmaningen än 118AA-ämnen som observerats hos deltagare som fick alkohol i en liknande studie (Ramchandani et al. 2011). Däremot kan genotypeffekten på svaret vara motsatt från genotypens effekt på alkoholsvaret. Vi antar också att PET-studierna med [11C]rakloprid kommer att visa att 118GX-personer har mindre dopaminfrisättning under morfinadministrering än 118 AA-patienter.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

15

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

21 år till 55 år (Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Manlig

Beskrivning

  • INKLUSIONSKRITERIER:

    1. Manliga deltagare mellan 21-55 år.
    2. God hälsa enligt medicinsk historia, fysisk undersökning, EKG och labbtester.
    3. Nuvarande icke-rökare eller lättrökare eller e-cigarettanvändare (<20 cigg/vecka) som lätt kan avstå från rökning eller att använda e-cigaretter i 1-2 dagar/vecka.
    4. Aktuella icke-drickare eller sociala drickare som inte uppfyller tidigare eller nuvarande DSM IV-kriterier för alkoholmissbruk eller alkoholberoende.
    5. Ett lika antal slutliga deltagare kommer att vara av OPRM1 118 A/A vs. 118A/G eller 118G/G genotyp. Detta innebär att efter att den första gruppen (n40) är klar kommer endast deltagare med den genotyp som krävs för den andra gruppen att inkluderas.
    6. Före opiatanvändning, minst en erfarenhet av ett av de opiater som anges i bilaga 1 till protokollet.
    7. Förståelse/flytande med engelska.

EXKLUSIONSKRITERIER:<TAB>

  1. Aktuell eller tidigare historia av någon signifikant sjukdom, inklusive kardiovaskulära, respiratoriska, gastrointestinala, lever-, njur-, endokrina- eller reproduktionsstörningar, eller ett positivt hepatit- eller HIV-test vid screening, störningar som kan göra administrering av en opiat mer riskabel (t.ex. astma) , KOL, sömnapné eller andra andningsstörningar; lever- eller njursjukdom; sköldkörtelstörning; sväljningssvårigheter eller en blockering i matsmältningskanalen (mage eller tarmar); neurologiska störningar (t.ex. en historia av huvudskada eller hjärntumör, epilepsi) eller annan anfallsstörning, CVA, migrän i behandling, etc.); lågt blodtryck; högt blodtryck; neuromuskulär störning; gallblåsan; Addisons sjukdom eller andra binjuresjukdomar; förstorad prostata, urineringsproblem)
  2. Nuvarande Axis-I psykiatrisk sjukdom som fastställts av Structured Clinical Interview for DSM IV disorders (SCID).
  3. Aktuell eller tidigare historia av något alkohol- eller drogberoende enligt den strukturerade kliniska intervjun för DSM IV-störningar (SCID).
  4. Positivt resultat på urinscreening för illegala droger.

  5. Läkemedelsanvändning:

    1. Aktuella kroniska receptbelagda eller receptfria läkemedel eller användning av receptbelagda eller OTC-mediciner kända för att interagera med dopaminreceptorer inom 2 veckor efter studien
    2. Läkemedel som är kända för att hämma eller inducera enzymer som metaboliserar opiater ska inte användas under 4 veckor före studien. Dessa inkluderar klorzoxazon, isoniazid, metronidazol och disulfiram.
    3. Host- och förkylningspreparat som innehåller antihistaminer eller opiatvärkmediciner kommer att hållas inne i minst 72 timmar före varje studietillfälle.
    4. Läkemedel som kan störa BOLD MRI-signalen inom 2 veckor efter studien. Dessa inkluderar, men kanske inte är begränsade till: muskelavslappnande medel eller andnings-, kardiovaskulära eller antikonvulsiva läkemedel
  6. Sjuklig fetma (BMI >40 kg/m2)
  7. Tidigare negativa effekter av opioidadministration
  8. Närvaro av vissa implanterade enheter (hjärtpacemaker eller neurostimulator, vissa konstgjorda leder, metallstift, kirurgiska klämmor eller andra implanterade metalldelar), kroppsmorfologi eller klaustrofobi. Motivering: Implanterade enheter kan öka risken för MRT-skanning och/eller negativt påverka kvaliteten på data. kroppsmorfologi kan förhindra optimal positionering i skannern och därmed påverka kvaliteten på data; deltagare med klaustrofobi kan tycka att MRI-skanningen är för obehaglig och kan uppvisa överdriven rörelse som kommer att negativt påverka kvaliteten på data. Bedömningsverktyg: Blivande deltagare kommer att fylla i ett MR-screeningsenkät och genomgå en intervju med en MR-teknolog. Frågor om lämplighet för skanning hänvisas till den medicinska rådgivande utredaren. Potentiella deltagare kommer att förhöras om symtom på klaustrofobi och placeras i den skenbara skannern under sitt första besök för att bedöma eventuella svårigheter att tolerera instängningen av skannern och för förmågan att passa in i skannern.
  9. Tillstånd som begränsar deltagarens förmåga att ligga platt i upp till två timmar (såsom koagulopatier, ytlig eller djup ventrombos eller muskuloskeletala abnormiteter). Motivering: PET-skanningssessioner kräver att deltagarna ligger platt på rygg och förblir helt stilla i cirka två timmar. Därför kommer tillstånd som skulle göra det svårt (t.ex. kronisk ryggsmärta, signifikant skolios) eller farligt (t.ex. familjärt hyperkoagulabilitetssyndrom, historia av trombos) uteslutande. Bedömningsverktyg: Historik och fysisk undersökning av en kvalificerad IRP-kliniker, kompletterat med ett försök att ligga i skenskannern för att bedöma komforten.
  10. Huvudtrauma som leder till förlust av medvetande i mer än 5 minuter eller sjukhusvistelse
  11. Exponering för joniserande strålning från forskningsstudier som i kombination med studiespårämnet skulle resultera i en kumulativ exponering på >5 rem under den föregående 12-månadersperioden
  12. Självrapporterade och/eller observerade tecken, symtom eller diagnos på Raynauds eller Buergers sjukdom (t.ex. smärta i händer eller fötter vid vilotillfällen, under/efter kyla eller stress, några betydande färgförändringar i händer eller tår). Dessutom kommer medicinsk personal att vara närvarande för att se efter dessa symtom under själva kallpressartestet.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Övrig
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Crossover tilldelning
  • Maskning: Dubbel

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Morfin
Morfininjektion 10 mg/70kg
Läkemedel: Morfin
Placebo-jämförare: Placebo
Injektion av saltlösning
Läkemedel: Placebo

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
11C Raclopride Bindningspotential i Caudate
Tidsram: 90 minuter efter injektionen
Bindningspotential mätt med analys av intresseområden av PET-data. Bilder med parametrisk bindningspotential (BPND) erhölls med användning av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillhjärnan som referensregion. BPND beräknas i enheter av mCi/ml som återspeglar radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volymenhet (milliliter eller ml) i specifika hjärnregioner. Minskning av raclopridbindning tillskrivs konkurrens med endogent dopamin och har visat sig vara proportionell mot storleken på frisättningen av dopamin (DA).
90 minuter efter injektionen
11C Raclopride Bindningspotential i Nucleus Accumbens
Tidsram: 90 minuter efter injektionen
Bindningspotential mätt med analys av intresseområden av PET-data. Bilder med parametrisk bindningspotential (BPND) erhölls med användning av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillhjärnan som referensregion. BPND beräknas i enheter av mCi/ml som återspeglar radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volymenhet (milliliter eller ml) i specifika hjärnregioner. Minskning av raclopridbindning tillskrivs konkurrens med endogent dopamin och har visat sig vara proportionell mot storleken på frisättningen av dopamin (DA).
90 minuter efter injektionen
11C Raclopride Bindningspotential i Putamen
Tidsram: 90 minuter efter injektionen
Bindningspotential mätt med analys av intresseområden av PET-data. Bilder med parametrisk bindningspotential (BPND) erhölls med användning av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillhjärnan som referensregion. BPND beräknas i enheter av mCi/ml som återspeglar radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volymenhet (milliliter eller ml) i specifika hjärnregioner. Minskning av raclopridbindning tillskrivs konkurrens med endogent dopamin och har visat sig vara proportionell mot storleken på frisättningen av dopamin (DA).
90 minuter efter injektionen
11C Raclopride Bindningspotential i Ventral Pallidum
Tidsram: 90 minuter efter injektionen
Bindningspotential mätt med analys av intresseområden av PET-data. Bilder med parametrisk bindningspotential (BPND) erhölls med användning av Simple Reference Tissue Model 2 (SRTM2), med lillhjärnan som referensregion. BPND beräknas i enheter av mCi/ml som återspeglar radioaktiviteten (milliCuries eller mCi) per volymenhet (milliliter eller ml) i specifika hjärnregioner. Minskning av raclopridbindning tillskrivs konkurrens med endogent dopamin och har visat sig vara proportionell mot storleken på frisättningen av dopamin (DA).
90 minuter efter injektionen

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Subjektiv uppfattning om morfineffekten - Känn droger
Tidsram: 60 minuter efter injektionen
Area under kurvan för det subjektiva perception-tidsförloppet - Feel Drug. Subjektiva svar mätt med Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkla, ansiktsgiltiga, visuella analoga skala (VAS) frågor där människor rapporterar sina subjektiva tillstånd efter att ha intagit ett ämne. Den analoga skalan av svar sträcker sig från "inte alls" till "extremt", och den numeriska skalan sträcker sig från 0 till 100. På grund av snedvridning av individuella tidpunkter; områden under kurvan (AUC) för dessa betyg över individuella tidpunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 och 60 min) jämfördes. AUC beräknas med hjälp av trapetsregeln och har ett värdeintervall från 0 till 5500, där 0 reflekterar ingen subjektiv uppfattning vid någon tidpunkt och 5500 reflekterar maximal subjektiv uppfattning (poäng på 100) vid alla tidpunkter efter läkemedelsadministrering.
60 minuter efter injektionen
Subjektiv uppfattning av morfineffekten - Känn dig hög
Tidsram: 60 minuter efter injektionen
Area under kurvan för det subjektiva perception-tidsförloppet - Feel High. Subjektiva svar mätt med Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkla, ansiktsgiltiga, visuella analoga skala (VAS) frågor där människor rapporterar sina subjektiva tillstånd efter att ha intagit ett ämne. Den analoga skalan av svar sträcker sig från "inte alls" till "extremt", och den numeriska skalan sträcker sig från 0 till 100. På grund av snedvridning av individuella tidpunkter; områden under kurvan (AUC) för dessa betyg över individuella tidpunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 och 60 min) jämfördes. AUC beräknas med hjälp av trapetsregeln och har ett värdeintervall från 0 till 5500, där 0 reflekterar ingen subjektiv uppfattning vid någon tidpunkt och 5500 reflekterar maximal subjektiv uppfattning (poäng på 100) vid alla tidpunkter efter läkemedelsadministrering.
60 minuter efter injektionen
Subjektiv uppfattning om morfineffekt - som drog
Tidsram: 60 minuter efter injektionen
Area under kurvan för det subjektiva perception-tidsförloppet - Like Drug. Subjektiva svar mätt med Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkla, ansiktsgiltiga, visuella analoga skala (VAS) frågor där människor rapporterar sina subjektiva tillstånd efter att ha intagit ett ämne. Den analoga skalan av svar sträcker sig från "inte alls" till "extremt", och den numeriska skalan sträcker sig från 0 till 100. På grund av snedvridning av individuella tidpunkter; områden under kurvan (AUC) för dessa betyg över individuella tidpunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 och 60 min) jämfördes. AUC beräknas med hjälp av trapetsregeln och har ett värdeintervall från 0 till 5500, där 0 reflekterar ingen subjektiv uppfattning vid någon tidpunkt och 5500 reflekterar maximal subjektiv uppfattning (poäng på 100) vid alla tidpunkter efter läkemedelsadministrering.
60 minuter efter injektionen
Subjektiv uppfattning av morfineffekten - vill ha mer
Tidsram: 60 minuter efter injektionen
Area under kurvan för den subjektiva perception-tidsförloppet - Vill ha mer. Subjektiva svar mätt med Drug Effects Questionnaire [DEQ]. DEQ består av enkla, ansiktsgiltiga, visuella analoga skala (VAS) frågor där människor rapporterar sina subjektiva tillstånd efter att ha intagit ett ämne. Den analoga skalan av svar sträcker sig från "inte alls" till "extremt", och den numeriska skalan sträcker sig från 0 till 100. På grund av snedvridning av individuella tidpunkter; områden under kurvan (AUC) för dessa betyg över individuella tidpunkter (0, 10, 20, 30, 40, 50 och 60 min) jämfördes. AUC beräknas med hjälp av trapetsregeln och har ett värdeintervall från 0 till 5500, där 0 reflekterar ingen subjektiv uppfattning vid någon tidpunkt och 5500 reflekterar maximal subjektiv uppfattning (poäng på 100) vid alla tidpunkter efter läkemedelsadministrering.
60 minuter efter injektionen

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Samarbetspartners

National Institute on Drug Abuse (NIDA)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

13 juni 2013

Primärt slutförande (Faktisk)

27 april 2017

Avslutad studie (Faktisk)

27 april 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

12 juni 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

12 juni 2013

Första postat (Uppskatta)

14 juni 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

1 april 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

8 mars 2021

Senast verifierad

1 mars 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 130061
  • 13-AA-0061

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Obeslutsam

IPD-planbeskrivning

Protokollet beskriver inte en plan för datadelning. Prover och data kommer att överföras till ett förvar för analys av explorativa resultat utöver studiens primära mål, efter IRB-godkännande.

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera