Une thérapie clinique et moléculaire axée sur les risques pour le médulloblastome nouvellement diagnostiqué

Objectifs principaux:

• Estimer la distribution de la survie sans progression des patients atteints de médulloblastome WNT traités sur la strate W1 avec une irradiation craniospinale à dose réduite et du cyclophosphamide à dose réduite.
• Estimer la distribution de la survie sans progression des patients atteints de médulloblastome non WNT et non SHH traités sur la strate N1 avec une dose réduite de cyclophosphamide.
• Estimer la distribution de la survie sans progression des patients atteints d'un médulloblastome SHH à maturité squelettique affectés à la strate S1 et traités par un traitement d'entretien oral à l'aide d'un inhibiteur ciblé de la voie SHH (vismodegib) après la fin du schéma de chimiothérapie adjuvante et comparer le résultat aux résultats historiques appariés sur le plan moléculaire et clinique. contrôles de SJMB03 ainsi que les résultats d'autres cohortes publiées.
• Évaluer l'effet d'une intervention d'entraînement aérobie, dispensée pendant la période de radiothérapie et à domicile, avant le début de la chimiothérapie, sur la condition cardiopulmonaire.
• Évaluer l'impact d'une intervention informatisée sur la mémoire de travail (administrée à titre prophylactique à la fin de la chimiothérapie), par rapport à la norme de soins, sur une mesure de la mémoire de travail basée sur les performances.

Objectifs secondaires :

• Estimer la distribution de survie globale des patients atteints de médulloblastome WNT traités sur la strate W1 avec une irradiation craniospinale à dose réduite et du cyclophosphamide à dose réduite et comparer les distributions de survie sans progression et globale aux témoins historiques appariés sur le plan moléculaire et clinique de l'étude St. Jude SJMB03.
• Estimer les distributions sans progression (dans les sous-strates S1 squelettiquement immatures et S2) et de survie globale des patients atteints de médulloblastome SHH inscrits dans les strates S1 et S2, dont certains seront traités par un traitement d'entretien oral utilisant un inhibiteur ciblé de la voie SHH (vismodegib) une fois le schéma de chimiothérapie adjuvante terminé et comparez ces résultats aux témoins historiques appariés sur le plan moléculaire et clinique de SJMB03 ainsi qu'aux résultats d'autres cohortes publiées.
• Estimer les distributions de survie sans progression et de survie globale des patients atteints de médulloblastome non-WNT non-SHH traités sur les strates N2 et N3 avec 3 cycles de pemetrexed et de gemcitabine en plus de 4 cycles de chimiothérapie adjuvante conventionnelle et comparer les distributions de survie sans progression et globale aux témoins historiques moléculairement et cliniquement appariés de l'étude St. Jude SJMB03 séparément pour chaque strate.
• Estimer la distribution de survie globale des patients atteints de médulloblastome non-WNT non-SHH traités sur la strate N1 avec une dose réduite de cyclophosphamide et comparer les distributions de survie sans progression et globale aux témoins historiques appariés sur le plan moléculaire et clinique de l'étude St. Jude SJMB03.
• Évaluer la faisabilité et la toxicité de l'ajout de pemetrexed et de gemcitabine au schéma de chimiothérapie adjuvante des patients atteints de médulloblastome non WNT non SHH à risque intermédiaire et élevé (strates N2 et N3).
• Évaluer la faisabilité et la toxicité d'un traitement d'entretien oral avec l'inhibiteur SHH ciblé (vismodegib) après la fin du schéma de chimiothérapie adjuvante conventionnelle.
• Estimer l'incidence cumulée de l'échec local de la maladie à 2 et 5 ans en fonction du schéma thérapeutique, des strates et des facteurs cliniques et de traitement.
• Évaluer les effets d'une intervention d'entraînement aérobie, dispensée pendant la période de radiothérapie et à domicile, avant le début de la chimiothérapie, sur la performance physique, la fatigue, la qualité de vie liée à la santé, la mémoire, l'attention et la fonction exécutive à la fin de la intervention, en fin de chimiothérapie adjuvante, et à un, deux et cinq ans hors chimiothérapie adjuvante, chez les enfants traités pour un médulloblastome.
• Évaluer l'impact d'une intervention d'entraînement aérobie sur la qualité et la quantité de sommeil chez les enfants atteints de médulloblastome.
• Évaluer la relation entre les performances cognitives de base et les variables de qualité et de quantité de sommeil et de fatigue chez les enfants atteints de médulloblastome.
• Estimer les changements dans les performances neurocognitives à l'aide d'une batterie d'évaluation complète (par exemple, des mesures de la fonction intellectuelle, des capacités académiques, de l'attention, de la mémoire, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives) et étudier la relation entre le changement et les facteurs démographiques pertinents (par exemple, le sexe, l'âge au moment du traitement , durée écoulée depuis le traitement et statut socioéconomique) et facteurs cliniques (p. ex., intensité du traitement/groupe à risque, syndrome de la fosse postérieure).
• Évaluer l'impact d'une intervention informatique sur la mémoire de travail, par rapport à la norme de soins, sur des mesures supplémentaires de l'attention, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives, basées sur la performance et l'évaluation.
• Comparer l'impact d'une intervention sur la mémoire de travail informatisée en conjonction avec une intervention d'entraînement aérobique, par rapport à l'une ou l'autre des interventions de manière isolée, sur les mesures de l'attention, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives.
• Évaluer le maintien des améliorations sur les mesures de l'attention, de la mémoire de travail, de la vitesse de traitement et des fonctions exécutives six mois après la participation au programme d'intervention informatisé sur la mémoire de travail.

Aperçu : Il s'agit d'une étude multicentrique. Les patients sont stratifiés selon l'attribution des sous-groupes moléculaires (WNT, SHH ou Non-WNT Non-SHH), puis selon la stratification du risque clinique (étendue de la résection, stade M, sous-type histologique et caractéristiques cytogénétiques). Tous les patients seront traités par radiothérapie adaptée au risque et chimiothérapie adjuvante. Les patients affectés à la strate W1 recevront une radiothérapie à dose réduite. Les patients affectés à la strate W2, S1, N1 ou N2 recevront une radiothérapie à dose standard. Les patients affectés à la strate W3, S2 ou N3 recevront une radiothérapie à haute dose. La radiothérapie sera suivie de 4 cycles de chimiothérapie conventionnelle adjuvante avec cyclophosphamide, cisplatine et vincristine pour tous les patients. Les patients affectés à la strate N2 ou N3 (non-WNT non-SHH avec facteurs de risque élevés) recevront 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie pemetrexed et gemcitabine mélangés aux cycles de chimiothérapie adjuvante conventionnels. Les patients de sous-type SHH (strate S1 ou S2) dont le squelette est mature recevront un traitement d'entretien supplémentaire de 12 mois avec du vismodegib.

Les patients peuvent consentir à fournir des échantillons de tissu tumoral, de sang et de LCR pour des études biologiques. Les tissus tumoraux sont analysés pour l'activation de la voie de signalisation WNT, l'activation de la voie de signalisation SHH, la validation de nouveaux modèles d'expression génique via une analyse immunohistochimique (IHC) ; validation d'anomalies génétiques par hybridation in situ en fluorescence interphase (iFISH) ; construction de profils d'expression génique via l'analyse de puces à ADN ; construction du profilage de la méthylation de l'ADN via des puces à ADN ; analyse du polymorphisme mononucléotidique (SNP) pour les aberrations du nombre de copies d'ADN ; les oncogènes potentiels et les gènes suppresseurs de tumeurs via l'analyse de la séquence d'ADN ; expression d'un certain nombre de protéines de signal cellulaire impliquées dans la biologie du médulloblastome via western blot ; expression de protéines supplémentaires codées par des gènes associés par SNP et analyse de matrice d'expression génique avec le comportement clinique de la maladie. Des échantillons de sang sont analysés à partir de patients dont les tumeurs contiennent des mutations génétiques via une analyse de séquence d'ADN constitutionnel. Des échantillons de LCR et de sang sont analysés pour l'identification de marqueurs tumoraux potentiels. Les parents peuvent consentir à ce que des échantillons de sang soient analysés pour des mutations génétiques héréditaires associées au médulloblastome.

Les patients peuvent également consentir à des recherches exploratoires qui incluent une imagerie IRM fonctionnelle supplémentaire pour étudier les dommages causés aux connexions neuronales par la thérapie ; des tests psychologiques supplémentaires pour identifier les effets neurocognitifs de la thérapie ; des tests cardiaques et pulmonaires supplémentaires pour identifier les effets du traitement ; études endocriniennes supplémentaires pour identifier l'effet du traitement sur la croissance et le développement.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 6 mois pendant 5 ans.