Una terapia orientata al rischio clinico e molecolare per il medulloblastoma di nuova diagnosi

Obiettivi primari:

• Per stimare la distribuzione della sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con medulloblastoma WNT trattati su Stratum W1 con irradiazione craniospinale a dose ridotta e ciclofosfamide a dose ridotta.
• Per stimare la distribuzione della sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con medulloblastoma non WNT non SHH trattati su Stratum N1 con ciclofosfamide a dose ridotta.
• Per stimare la distribuzione della sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con medulloblastoma SHH scheletricamente maturi assegnati a Stratum S1 e trattati con terapia di mantenimento orale utilizzando un inibitore mirato della via SHH (vismodegib) dopo che il regime di chemioterapia adiuvante è stato completato e per confrontare l'esito con dati storici molecolarmente e clinicamente abbinati controlli da SJMB03 nonché risultati da altre coorti pubblicate.
• Valutare l'effetto di un intervento di allenamento aerobico, erogato durante il periodo di radioterapia ea casa, prima dell'inizio della chemioterapia, sulla forma fisica cardiopolmonare.
• Per valutare l'impatto di un intervento di memoria di lavoro basato su computer (somministrato profilatticamente alla fine della chemioterapia), rispetto allo standard di cura, su una misura basata sulle prestazioni della memoria di lavoro.

Obiettivi secondari:

• Per stimare la distribuzione della sopravvivenza globale dei pazienti con medulloblastoma WNT trattati su Stratum W1 con irradiazione craniospinale a dose ridotta e ciclofosfamide a dose ridotta e confrontare le distribuzioni di sopravvivenza libera da progressione e globale con controlli storici molecolarmente e clinicamente abbinati dallo studio St. Jude SJMB03.
• Per stimare le distribuzioni di sopravvivenza libera da progressione (in S1 scheletrico immaturo e S2 entrambi i substrati) e di sopravvivenza globale dei pazienti con medulloblastoma SHH arruolati negli strati S1 e S2, alcuni dei quali saranno trattati con terapia di mantenimento orale utilizzando un inibitore mirato della via SHH (vismodegib) dopo che il regime di chemioterapia adiuvante è completo e confrontare questi risultati con controlli storici molecolarmente e clinicamente abbinati da SJMB03, nonché risultati da altre coorti pubblicate.
• Per stimare le distribuzioni di sopravvivenza libera da progressione e globale dei pazienti con medulloblastoma non WNT non SHH trattati su Strata N2 e N3 con 3 cicli di pemetrexed e gemcitabina oltre a 4 cicli di chemioterapia adiuvante convenzionale e confrontare le distribuzioni di sopravvivenza libera da progressione e globale ai controlli storici molecolarmente e clinicamente abbinati dallo studio St. Jude SJMB03 separatamente per ogni strato.
• Per stimare la distribuzione della sopravvivenza globale dei pazienti con medulloblastoma non WNT non SHH trattati su Stratum N1 con ciclofosfamide a dose ridotta e confrontare le distribuzioni di sopravvivenza libera da progressione e globale con controlli storici molecolarmente e clinicamente abbinati dallo studio St. Jude SJMB03.
• Valutare la fattibilità e la tossicità dell'aggiunta di pemetrexed e gemcitabina al regime chemioterapico adiuvante di pazienti con medulloblastoma non WNT non SHH a rischio intermedio e alto (Strati N2 e N3).
• Valutare la fattibilità e la tossicità della terapia di mantenimento orale con l'inibitore SHH mirato (vismodegib) dopo il completamento del regime di chemioterapia adiuvante convenzionale.
• Stimare l'incidenza cumulativa del fallimento locale della malattia a 2 e 5 anni in base al regime di trattamento, agli strati e ai fattori clinici e terapeutici.
• Valutare gli effetti di un intervento di allenamento aerobico, erogato durante il periodo di radioterapia e a casa, prima dell'inizio della chemioterapia, su prestazioni fisiche, affaticamento, qualità della vita correlata alla salute, memoria, attenzione e funzione esecutiva alla fine del intervento, al termine della chemioterapia adiuvante, e uno, due e cinque anni di chemioterapia adiuvante, tra i bambini trattati per medulloblastoma.
• Valutare l'impatto di un intervento di allenamento aerobico sulla qualità e la quantità del sonno nei bambini con medulloblastoma.
• Valutare la relazione tra le prestazioni cognitive di base e le variabili di qualità e quantità del sonno e la fatica nei bambini con medulloblastoma.
• Per stimare il cambiamento nelle prestazioni neurocognitive utilizzando una batteria di valutazione completa (ad esempio, misure della funzione intellettuale, abilità accademiche, attenzione, memoria, velocità di elaborazione e funzioni esecutive) e indagare la relazione del cambiamento con fattori demografici rilevanti (ad esempio, sesso, età al trattamento , tempo trascorso dal trattamento e stato socioeconomico) e fattori clinici (ad es. intensità del trattamento/gruppo di rischio, sindrome della fossa posteriore).
• Valutare l'impatto di un intervento di memoria di lavoro basato su computer, relativo allo standard di cura, su ulteriori misure di attenzione, velocità di elaborazione e funzioni esecutive basate sulle prestazioni e sul valutatore.
• Confrontare l'impatto di un intervento di memoria di lavoro basato su computer in combinazione con un intervento di allenamento aerobico, relativo a entrambi gli interventi in isolamento, sulle misure di attenzione, velocità di elaborazione e funzioni esecutive.
• Valutare il mantenimento dei miglioramenti su misure di attenzione, memoria di lavoro, velocità di elaborazione e funzioni esecutive sei mesi dopo la partecipazione al programma di intervento sulla memoria di lavoro basato su computer.

Schema: Questo è uno studio multicentrico. I pazienti sono stratificati in base all'assegnazione del sottogruppo molecolare (WNT, SHH o Non-WNT Non-SHH) e quindi in base alla stratificazione del rischio clinico (estensione della resezione, stadio M, sottotipo istologico e caratteristiche citogenetiche). Tutti i pazienti saranno trattati con radioterapia adattata al rischio e chemioterapia adiuvante. I pazienti assegnati a Stratum W1 riceveranno radioterapia a dose ridotta. I pazienti assegnati a Stratum W2, S1, N1 o N2 riceveranno radioterapia a dose standard. I pazienti assegnati a Stratum W3, S2 o N3 riceveranno radioterapia ad alte dosi. La radioterapia sarà seguita da 4 cicli di chemioterapia convenzionale adiuvante con ciclofosfamide, cisplatino e vincristina per tutti i pazienti. I pazienti assegnati a Stratum N2 o N3 (non WNT non SHH con fattori di rischio elevati) riceveranno 3 cicli aggiuntivi di chemioterapia con pemetrexed e gemcitabina mescolati ai cicli di chemioterapia adiuvante convenzionale. I pazienti con sottotipo SHH (Stratum S1 o S2) che sono scheletricamente maturi riceveranno 12 mesi di terapia di mantenimento aggiuntiva con vismodegib.

I pazienti possono acconsentire a fornire campioni di tessuto tumorale, sangue e CSF per studi biologici. I tessuti tumorali vengono analizzati per l'attivazione della via di segnalazione WNT, l'attivazione della via di segnalazione SHH, la convalida di nuovi modelli di espressione genica tramite analisi immunoistochimica (IHC); validazione di anomalie genetiche tramite ibridazione in situ di fluorescenza interfasica (iFISH); costruzione di profili di espressione genica tramite analisi di microarray; costruzione di profili di metilazione del DNA tramite microarray; analisi del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) per aberrazioni del numero di copie del DNA; potenziali oncogeni e geni oncosoppressori tramite analisi della sequenza del DNA; espressione di numerose proteine ​​segnale cellulare implicate nella biologia del medulloblastoma tramite western blot; espressione di proteine ​​aggiuntive codificate da geni associati tramite SNP e analisi dell'array di espressione genica con il comportamento clinico della malattia. I campioni di sangue vengono analizzati da pazienti i cui tumori contengono mutazioni geniche tramite l'analisi della sequenza del DNA costituzionale. I campioni di liquido cerebrospinale e di sangue vengono analizzati per l'identificazione di potenziali marcatori tumorali. I genitori possono acconsentire all'analisi di campioni di sangue per mutazioni genetiche ereditarie associate al medulloblastoma.

I pazienti possono anche acconsentire a ricerche esplorative che includano ulteriori immagini MRI funzionali per indagare sui danni alle connessioni neurali causati dalla terapia; ulteriori test psicologici per identificare gli effetti neurocognitivi della terapia; ulteriori test cardiaci e polmonari per identificare gli effetti del trattamento; ulteriori studi endocrini per identificare l'effetto del trattamento sulla crescita e sullo sviluppo.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 6 mesi per 5 anni.