Eine klinische und molekulare risikoorientierte Therapie für neu diagnostiziertes Medulloblastom

Hauptziele:

• Es sollte die Verteilung des progressionsfreien Überlebens von WNT-Medulloblastom-Patienten abgeschätzt werden, die auf Stratum W1 mit kraniospinaler Bestrahlung in reduzierter Dosis und Cyclophosphamid in reduzierter Dosis behandelt wurden.
• Um die Verteilung des progressionsfreien Überlebens von Nicht-WNT-Nicht-SHH-Medulloblastom-Patienten abzuschätzen, die auf Stratum N1 mit Cyclophosphamid in reduzierter Dosis behandelt wurden.
• Um die Verteilung des progressionsfreien Überlebens von Patienten mit skelettreifem SHH-Medulloblastom abzuschätzen, die Stratum S1 zugeordnet wurden und mit einer oralen Erhaltungstherapie unter Verwendung eines zielgerichteten SHH-Signalweg-Inhibitors (Vismodegib) behandelt wurden, nachdem das adjuvante Chemotherapieschema abgeschlossen war, und um das Ergebnis mit molekular und klinisch übereinstimmenden historischen Daten zu vergleichen Kontrollen aus SJMB03 sowie Ergebnisse aus anderen veröffentlichten Kohorten.
• Bewertung der Wirkung einer aeroben Trainingsintervention, die während der Strahlentherapieperiode und zu Hause vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt wird, auf die kardiopulmonale Fitness.
• Bewertung der Auswirkungen einer computerbasierten Arbeitsgedächtnisintervention (prophylaktisch am Ende der Chemotherapie verabreicht) im Vergleich zum Behandlungsstandard auf eine leistungsbasierte Messung des Arbeitsgedächtnisses.

Sekundäre Ziele:

• Abschätzung der Verteilung des Gesamtüberlebens von WNT-Medulloblastom-Patienten, die auf Stratum W1 mit kraniospinaler Bestrahlung in reduzierter Dosis und Cyclophosphamid in reduzierter Dosis behandelt wurden, und Vergleich der Verteilungen des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens mit molekular und klinisch übereinstimmenden historischen Kontrollen aus der St. Jude SJMB03-Studie.
• Abschätzung der progressionsfreien (beide Substrata S1 skelettal unreif und S2) und der Verteilung des Gesamtüberlebens von SHH-Medulloblastom-Patienten, die in die Strata S1 und S2 aufgenommen wurden, von denen einige mit einer oralen Erhaltungstherapie unter Verwendung eines zielgerichteten Inhibitors des SHH-Signalwegs (Vismodegib) behandelt werden nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie und vergleichen Sie diese Ergebnisse mit molekular und klinisch übereinstimmenden historischen Kontrollen aus SJMB03 sowie mit Ergebnissen aus anderen veröffentlichten Kohorten.
• Abschätzung der Verteilungen des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens von Medulloblastom-Patienten ohne WNT und ohne SHH, die in den Strata N2 und N3 mit 3 Zyklen Pemetrexed und Gemcitabin zusätzlich zu 4 Zyklen konventioneller adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden, und Vergleich der Verteilungen des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens zu molekular und klinisch passenden historischen Kontrollen aus der St. Jude SJMB03-Studie getrennt für jede Schicht.
• Abschätzung der Verteilung des Gesamtüberlebens von Nicht-WNT-Nicht-SHH-Medulloblastom-Patienten, die auf Stratum N1 mit Cyclophosphamid in reduzierter Dosis behandelt wurden, und Vergleich der Verteilungen des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens mit molekular und klinisch übereinstimmenden historischen Kontrollen aus der St. Jude SJMB03-Studie.
• Bewertung der Durchführbarkeit und Toxizität der Zugabe von Pemetrexed und Gemcitabin zum adjuvanten Chemotherapieschema von Nicht-WNT-Nicht-SHH-Medulloblastompatienten mit mittlerem und hohem Risiko (Strata N2 und N3).
• Bewertung der Durchführbarkeit und Toxizität einer oralen Erhaltungstherapie mit dem zielgerichteten SHH-Inhibitor (Vismodegib) nach Abschluss der konventionellen adjuvanten Chemotherapie.
• Schätzung der kumulativen Inzidenz des lokalen Krankheitsversagens nach 2 und 5 Jahren basierend auf Behandlungsschema, Schichten sowie klinischen und Behandlungsfaktoren.
• Bewertung der Auswirkungen einer aeroben Trainingsintervention, die während der Strahlentherapieperiode und zu Hause vor Beginn der Chemotherapie durchgeführt wird, auf körperliche Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktion am Ende der Intervention am Ende der adjuvanten Chemotherapie und ein, zwei und fünf Jahre ohne adjuvante Chemotherapie bei Kindern, die wegen eines Medulloblastoms behandelt wurden.
• Bewertung der Auswirkung einer aeroben Trainingsintervention auf die Schlafqualität und -quantität bei Kindern mit Medulloblastom.
• Es sollte die Beziehung zwischen der kognitiven Ausgangsleistung und den Variablen Schlafqualität und -quantität sowie Müdigkeit bei Kindern mit Medulloblastom bewertet werden.
• Schätzung der Veränderung der neurokognitiven Leistung mithilfe einer umfassenden Bewertungsbatterie (z. B. Messungen der intellektuellen Funktion, akademischen Fähigkeiten, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit und Exekutivfunktionen) und Untersuchung der Beziehung der Veränderung zu relevanten demografischen Faktoren (z. B. Geschlecht, Alter bei der Behandlung). , Zeit seit Behandlung und sozioökonomischer Status) und klinische Faktoren (z. B. Behandlungsintensität/Risikogruppe, hinteres Schädelgrubensyndrom).
• Bewertung der Auswirkungen einer computergestützten Arbeitsgedächtnisintervention im Vergleich zum Versorgungsstandard auf zusätzliche leistungs- und beurteilerbasierte Maße der Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit und exekutiven Funktionen.
• Vergleich der Auswirkungen einer computergestützten Arbeitsgedächtnisintervention in Verbindung mit einer aeroben Trainingsintervention, relativ zu jeder isolierten Intervention, auf Messungen der Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit und exekutiven Funktionen.
• Bewertung der Aufrechterhaltung von Verbesserungen in Bezug auf Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen sechs Monate nach der Teilnahme am computergestützten Arbeitsgedächtnis-Interventionsprogramm.

Gliederung: Dies ist eine multizentrische Studie. Die Patienten werden nach molekularer Untergruppenzuordnung (WNT, SHH oder Nicht-WNT, Nicht-SHH) und dann nach klinischer Risikostratifizierung (Ausmaß der Resektion, M-Stadium, histologischer Subtyp und zytogenetische Merkmale) stratifiziert. Alle Patienten werden mit einer risikoadaptierten Strahlentherapie und einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. Patienten, die Stratum W1 zugeordnet sind, erhalten eine Strahlentherapie mit reduzierter Dosis. Patienten, die Stratum W2, S1, N1 oder N2 zugeordnet sind, erhalten eine Standarddosis-Strahlentherapie. Patienten, die Stratum W3, S2 oder N3 zugeordnet sind, erhalten eine Hochdosis-Strahlentherapie. Auf die Strahlentherapie folgen bei allen Patienten 4 Zyklen einer adjuvanten konventionellen Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Cisplatin und Vincristin. Patienten, die Stratum N2 oder N3 (Nicht-WNT, Nicht-SHH mit hohen Risikofaktoren) zugeordnet sind, erhalten 3 zusätzliche Zyklen einer Pemetrexed- und Gemcitabin-Chemotherapie, die in die konventionellen adjuvanten Chemotherapiezyklen gemischt werden. Patienten mit SHH-Subtyp (Stratum S1 oder S2), die ein ausgereiftes Skelett aufweisen, erhalten eine 12-monatige zusätzliche Erhaltungstherapie mit Vismodegib.

Die Patienten können zustimmen, Tumorgewebe-, Blut- und Liquorproben für biologische Studien bereitzustellen. Tumorgewebe werden auf Aktivierung des WNT-Signalwegs, Aktivierung des SHH-Signalwegs, Validierung neuer Muster der Genexpression durch immunhistochemische (IHC) Analyse analysiert; Validierung genetischer Anomalien durch Interphase-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (iFISH); Erstellung von Genexpressionsprofilen mittels Microarray-Analyse; Erstellung von DNA-Methylierungsprofilen über Microarrays; Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-Analyse für DNA-Kopienzahl-Aberrationen; potenzielle Onkogene und Tumorsuppressorgene über DNA-Sequenzanalyse; Expression einer Reihe von Zellsignalproteinen, die an der Biologie des Medulloblastoms beteiligt sind, über Western Blot; Expression zusätzlicher Proteine, die von Genen kodiert werden, die durch SNP- und Genexpressions-Array-Analysen mit klinischem Krankheitsverhalten in Verbindung gebracht werden. Blutproben von Patienten, deren Tumoren Genmutationen enthalten, werden durch Sequenzanalyse der konstitutionellen DNA analysiert. Liquor- und Blutproben werden zur Identifizierung potenzieller Tumormarker analysiert. Eltern können zustimmen, Blutproben auf vererbbare Genmutationen im Zusammenhang mit Medulloblastom untersuchen zu lassen.

Die Patienten können auch einer explorativen Forschung zustimmen, die zusätzliche funktionelle MRT-Bildgebung umfasst, um Schäden an neuralen Verbindungen durch die Therapie zu untersuchen; zusätzliche psychologische Tests zur Identifizierung neurokognitiver Wirkungen der Therapie; zusätzliche Herz- und Lungentests zur Identifizierung von Behandlungseffekten; zusätzliche endokrine Studien, um die Wirkung der Behandlung auf Wachstum und Entwicklung zu identifizieren.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 5 Jahre lang alle 6 Monate nachbeobachtet.