Étude du Tivantinib (ARQ 197) plus Cetuximab chez les sujets MET High résistants aux inhibiteurs de l'EGFR

Critères d'inclusion : les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être inclus dans l'étude :

1. - Sujets atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique chirurgicalement non résécable qui ont reçu ≥ 1 ligne antérieure de thérapies systémiques pour une maladie avancée ou métastatique. Le dernier schéma thérapeutique doit inclure un inhibiteur de l'EGFR (cetuximab ou panitumumab) sur lequel le patient a eu une meilleure réponse en tant que CR ou PR ou SD, et doit avoir progressé sous ou après un traitement à base d'inhibiteur de l'EGFR dans les 3 mois précédant l'inscription. Les sujets doivent avoir une progression de la maladie radiologiquement documentée avant l'inscription.
2. Tous les sujets doivent exprimer la forme sauvage du gène KRAS. Le statut de mutation KRAS existant précédemment d'un laboratoire local accrédité sera accepté.
3. Des tissus frais de biopsie tumorale doivent être disponibles pour le séquençage moléculaire et l'expression de biomarqueurs chez > 70 % des patients. En cas de radiothérapie antérieure, la biopsie tissulaire doit être hors champ de radiothérapie. Chez un petit pourcentage de patients (<30 %), les tissus tumoraux archivés pourraient être considérés comme acceptables pour le séquençage moléculaire et l'expression de biomarqueurs.
4. Les patients doivent être testés MET High par IHC (IHC 2+ ou 3+ dans ≥ 50 % des cellules tumorales) analysés par le kit de test Ventana.
5. Maladie mesurable selon les critères RECIST, Version 1.1.
6. Homme ou femme ≥ 18 ans.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Résolution de tout effet toxique d'un traitement antérieur au NCI CTCAE, version 4.0, grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade ≤ 2).

9. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, définies comme : Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (soutien transfusionnel et/ou facteur de croissance autorisé).

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. Numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min. Alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN chez les sujets sans métastases hépatiques et ≤ 5,0 x LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (≤ 4 x LSN et bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN est acceptable pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert).

10. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière, une contraception orale ou l'évitement des rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de médicament expérimental reçue. 11. Toutes les femmes en âge de procréer doivent chacune avoir un résultat de test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant de commencer le traitement de l'étude.

12. Les sujets doivent être pleinement informés de leur maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les effets secondaires possibles) et doivent signer et dater un ICF approuvé par l'IEC ou l'IRB (y compris l'autorisation HIPAA, le cas échéant) avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Antécédents de malignité autre que le CCR, à moins qu'il n'y ait une exception que la malignité a été guérie et qu'aucun traitement spécifique de la tumeur pour la malignité n'a été administré dans les 3 ans précédant le début du traitement à l'étude (sujets ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou tumeur bénigne du col de l'utérus peut être inscrite si le diagnostic et le traitement ont eu lieu < 3 ans avant l'inscription).
2. Anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une radiothérapie (RT) pendant l'étude.
3. Traitement par chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou tout autre agent anticancéreux expérimental dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
4. Antécédents de maladie cardiaque : Insuffisance cardiaque congestive définie comme Classe II à IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ; maladie coronarienne active (CAD); Bradycardie précédemment diagnostiquée (les sujets présentant une bradycardie asymptomatique et une fréquence cardiaque supérieure à 50 bpm sont autorisés) ou autre arythmie cardiaque définie comme ≥ Grade 2 ou plus selon NCI CTCAE, version 4.0, ou hypertension non contrôlée ; infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude (un infarctus du myocarde survenu > 6 mois avant le début du traitement de l'étude est autorisé).
5. Syndrome de malabsorption, diarrhée chronique (durée > 4 semaines), maladie intestinale inflammatoire ou occlusion intestinale partielle.
6. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques connues, sauf si le sujet est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude et est cliniquement stable (pas de traitement concomitant, y compris un traitement de soutien avec des stéroïdes ou des médicaments anticonvulsivants ) par rapport à la tumeur au moment de la première dose du traitement à l'étude.
7. Trouble épileptique incontrôlé, compression de la moelle épinière ou méningite carcinomateuse.
8. Épanchement péricardique ou pleural (nécessitant un drainage) ou atteinte péricardique avec la tumeur. Les sujets présentant un épanchement pleural minimal peuvent être éligibles sur demande de l'investigateur et approbation du sponsor.
9. Infection active cliniquement significative nécessitant une antibiothérapie.
10. Administration antérieure de tout inhibiteur de MET (y compris le tivantinib) ou d'un inhibiteur de l'EGFR (à l'exception du cetuximab ou du panitumumab).
11. Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales susceptibles, de l'avis de l'investigateur, d'interférer avec la participation du sujet à l'essai clinique ou à l'évaluation des résultats de l'essai clinique.
12. Toute condition instable ou susceptible de compromettre la sécurité du sujet et le respect du protocole par le sujet.
13. Incapacité à avaler des médicaments oraux.
14. Femmes enceintes ou allaitantes.