Исследование тивантиниба (ARQ 197) плюс цетуксимаб у пациентов с высоким уровнем MET, устойчивых к ингибиторам EGFR

Критерии включения: Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

1. Субъекты с хирургически нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим заболеванием, которые ранее получали ≥ 1 линии системной терапии по поводу распространенного или метастатического заболевания. Последний режим лечения должен включать ингибитор EGFR (цетуксимаб или панитумумаб), на который у пациента был лучший ответ в виде CR, PR или SD, и у него должно было прогрессировать либо на фоне терапии на основе ингибитора EGFR, либо после нее в течение 3 месяцев до включения в исследование. Субъекты должны иметь радиологически подтвержденное прогрессирование заболевания до включения в исследование.
2. Все субъекты должны экспрессировать форму гена KRAS дикого типа. Будет принят ранее существовавший статус мутации KRAS из аккредитованной местной лаборатории.
3. Свежая биоптатная ткань опухоли должна быть доступна для молекулярного секвенирования и экспрессии биомаркеров более чем у 70% пациентов. Если предшествующая лучевая терапия, биопсия ткани должна быть вне поля лучевой терапии. У небольшого процента пациентов (<30%) архивная опухолевая ткань может считаться приемлемой для молекулярного секвенирования и экспрессии биомаркеров.
4. Пациенты должны пройти тестирование MET High с помощью IHC (IHC 2+ или 3+ в ≥50% опухолевых клеток) с анализом с помощью набора Ventana Test Kit.
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1.
6. Мужчина или женщина ≥ 18 лет.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
8. Разрешение любых токсических эффектов предшествующей терапии по NCI CTCAE, версия 4.0, степень ≤ 1 (за исключением алопеции и невропатии степени ≤ 2).

9. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, определяемая как: гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (допускается переливание крови и/или поддержка фактора роста).

   Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л. Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин. Аланиновая трансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН у субъектов без метастазов в печень и ≤ 5,0 х ВГН у субъектов с метастазами в печень. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (≤ 4 х ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 х ВГН допустимо для пациентов с синдромом Жильбера).

10. Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование двойных барьерных противозачаточных средств, оральных контрацептивов или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. 11. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотки или мочи) до начала исследуемого лечения.

12. Субъекты должны быть полностью проинформированы о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможные побочные эффекты), а также должны подписать и поставить дату в одобренной IEC или IRB ICF (включая разрешение HIPAA, если применимо) перед началом работы. любых специфических для исследования процедур или тестов.

Критерий исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут дисквалифицированы для участия в исследовании:

1. Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме КРР, за исключением случаев, когда злокачественное новообразование было вылечено и не проводилось опухолеспецифического лечения злокачественного новообразования в течение 3 лет до начала исследуемого лечения (субъекты с базальноклеточной карциномой в анамнезе или доброкачественная опухоль шейки матки может быть включена в исследование, если диагностика и лечение проводились менее чем за 3 года до включения в исследование).
2. Ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры или лучевой терапии (ЛТ) во время исследования.
3. Лечение химиотерапией, лучевой терапией, хирургическим вмешательством, иммунотерапией, биологической терапией или любым другим исследуемым противораковым средством в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
4. Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность, определяемая как класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); активная ишемическая болезнь сердца (ИБС); Ранее диагностированная брадикардия (допускаются субъекты с бессимптомной брадикардией и частотой сердечных сокращений выше 50 ударов в минуту) или другая сердечная аритмия, определяемая как ≥2 степени или выше в соответствии с NCI CTCAE, версия 4.0, или неконтролируемая гипертензия; инфаркт миокарда, произошедший в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения (инфаркт миокарда, произошедший > 6 месяцев до начала исследуемого лечения, разрешен).
5. Синдром мальабсорбции, хроническая диарея (продолжительностью > 4 недель), воспалительное заболевание кишечника или частичная непроходимость кишечника.
6. Известные метастатические опухоли головного мозга или менингеальные опухоли, за исключением случаев, когда субъекту более 6 месяцев до радикальной терапии, у него есть отрицательные результаты визуализирующего исследования в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения и он клинически стабилен (без сопутствующей терапии, включая поддерживающую терапию стероидами или противосудорожными препаратами). ) по отношению к опухоли во время первой дозы исследуемого лечения.
7. Неконтролируемый судорожный синдром, компрессия спинного мозга или карциноматозный менингит.
8. Перикардиальный или плевральный выпот (требующий дренирования) или вовлечение перикарда в опухоль. Субъекты с минимальным плевральным выпотом могут быть допущены к участию по запросу Исследователя и с разрешения Спонсора.
9. Клинически значимая активная инфекция, требующая антибактериальной терапии.
10. Предыдущий прием любого ингибитора МЕТ (включая тивантиниб) или ингибитора EGFR (кроме цетуксимаба или панитумумаба).
11. Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
12. Любое нестабильное состояние или состояние, которое может поставить под угрозу безопасность субъекта и соблюдение им протокола.
13. Неспособность глотать пероральные препараты.
14. Беременные или кормящие самки.