Studio su Tivantinib (ARQ 197) più Cetuximab in soggetti ad alto tasso di MET resistenti agli inibitori dell'EGFR

Criteri di inclusione: i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi nello studio:

1. Soggetti con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile chirurgicamente che hanno ricevuto ≥ 1 linea precedente di terapie sistemiche per malattia avanzata o metastatica. L'ultimo regime di trattamento deve includere l'inibitore dell'EGFR (cetuximab o panitumumab) su cui il paziente ha avuto una risposta migliore come CR o PR o SD e deve essere progredito durante o dopo la terapia basata sull'inibitore dell'EGFR entro 3 mesi prima dell'arruolamento. I soggetti devono avere una progressione della malattia documentata radiologicamente prima dell'arruolamento.
2. Tutti i soggetti devono esprimere la forma wild-type del gene KRAS. Sarà accettato lo stato di mutazione KRAS preesistente da un laboratorio locale accreditato.
3. Il tessuto fresco della biopsia tumorale deve essere disponibile per il sequenziamento molecolare e l'espressione di biomarcatori in > 70% dei pazienti. Se precedente radioterapia, la biopsia tissutale deve essere al di fuori del campo radioterapico. In una percentuale minore di pazienti (<30%) il tessuto tumorale archiviato potrebbe essere considerato accettabile per il sequenziamento molecolare e l'espressione di biomarcatori.
4. I pazienti devono essere sottoposti a test MET High mediante IHC (IHC 2+ o 3+ in ≥50% delle cellule tumorali) analizzati mediante Ventana Test Kit.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1.
6. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Risoluzione di qualsiasi effetto tossico della terapia precedente a NCI CTCAE, versione 4.0, grado ≤ 1 (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado ≤ 2).

9. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, definita come: Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (trasfusione e/o supporto del fattore di crescita consentito).

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L. Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min. Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x ULN in soggetti senza metastasi epatiche e ≤ 5,0 x ULN in soggetti con metastasi epatiche. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 4 x ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN è accettabile per i soggetti con sindrome di Gilbert).

10. I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale ricevuta. 11. Tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere ciascuno un risultato negativo del test di gravidanza (siero o urina) prima di iniziare il trattamento in studio.

12. I soggetti devono essere pienamente informati della loro malattia e della natura sperimentale del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali) e devono firmare e datare un ICF approvato dall'IEC o dall'IRB (compresa l'autorizzazione HIPAA, se applicabile) prima della prestazione di eventuali procedure o test specifici dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Storia di tumore maligno diverso da CRC, a meno che non vi sia un'eccezione che il tumore maligno sia stato curato e non sia stato somministrato alcun trattamento tumore-specifico per il tumore maligno nei 3 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio (soggetti con una storia di carcinoma basocellulare o tumore benigno della cervice può essere arruolato se la diagnosi e il trattamento si sono verificati < 3 anni prima dell'arruolamento).
2. Previsione della necessità di una procedura chirurgica importante o radioterapia (RT) durante lo studio.
3. Trattamento con chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o qualsiasi altro agente antitumorale sperimentale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
4. Anamnesi di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia definita come Classe da II a IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA); malattia coronarica attiva (CAD); Bradicardia precedentemente diagnosticata (sono ammessi soggetti con bradicardia asintomatica e frequenza cardiaca superiore a 50 bpm) o altra aritmia cardiaca definita come ≥ Grado 2 o superiore secondo NCI CTCAE, versione 4.0, o ipertensione non controllata; infarto del miocardio che si è verificato entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (è consentito l'infarto del miocardio che si è verificato > 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio).
5. Sindrome da malassorbimento, diarrea cronica (che dura > 4 settimane), malattia infiammatoria intestinale o ostruzione intestinale parziale.
6. Tumori cerebrali o meningei metastatici noti, a meno che il soggetto non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio ed è clinicamente stabile (nessuna terapia concomitante, inclusa la terapia di supporto con steroidi o farmaci anticonvulsivanti ) rispetto al tumore al momento della prima dose del trattamento in studio.
7. Disturbo convulsivo incontrollato, compressione del midollo spinale o meningite carcinomatosa.
8. Versamento pericardico o pleurico (che richiede drenaggio) o coinvolgimento pericardico con il tumore. I soggetti con versamento pleurico minimo possono essere idonei su richiesta dello sperimentatore e approvazione dello sponsor.
9. Infezione attiva clinicamente significativa che richiede terapia antibiotica.
10. Precedente somministrazione di qualsiasi inibitore MET (incluso tivantinib) o inibitore EGFR (eccetto cetuximab o panitumumab).
11. Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono, a giudizio dello Sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica o la valutazione dei risultati della sperimentazione clinica.
12. Qualsiasi condizione che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e la conformità al protocollo del soggetto.
13. Incapacità di deglutire i farmaci per via orale.
14. Donne incinte o che allattano.