Studie zu Tivantinib (ARQ 197) plus Cetuximab bei EGFR-Inhibitor-resistenten MET-Hochpatienten

Einschlusskriterien: Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Patienten mit chirurgisch nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierender Erkrankung, die ≥ 1 vorherige systemische Therapielinie gegen fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankung erhalten haben. Das letzte Behandlungsschema muss einen EGFR-Inhibitor (Cetuximab oder Panitumumab) umfassen, auf den der Patient als CR, PR oder SD am besten angesprochen hat, und innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme muss es entweder unter oder nach einer auf EGFR-Inhibitoren basierenden Therapie zu einer Progression gekommen sein. Bei den Probanden muss vor der Einschreibung ein radiologisch dokumentierter Krankheitsverlauf vorliegen.
2. Alle Probanden müssen die Wildtyp-Form des Gens KRAS exprimieren. Ein bereits bestehender KRAS-Mutationsstatus eines akkreditierten lokalen Labors wird akzeptiert.
3. Bei >70 % der Patienten muss frisches Tumorbiopsiegewebe für die molekulare Sequenzierung und Biomarker-Expression verfügbar sein. Bei vorheriger Strahlentherapie muss die Gewebebiopsie außerhalb des Strahlentherapiebereichs erfolgen. Bei einem geringen Prozentsatz der Patienten (<30 %) könnte archiviertes Tumorgewebe für die molekulare Sequenzierung und Biomarker-Expression als akzeptabel angesehen werden.
4. Bei den Patienten muss ein MET-Hochtest durch IHC (IHC 2+ oder 3+ in ≥ 50 % der Tumorzellen) vorliegen, der mit dem Ventana Test Kit analysiert wird.
5. Messbare Krankheit gemäß RECIST-Kriterien, Version 1.1.
6. Mann oder Frau ≥ 18 Jahre.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
8. Beseitigung aller toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie mit NCI CTCAE, Version 4.0, Grad ≤ 1 (mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie Grad ≤ 2).

9. Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktionen, definiert als: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Transfusion und/oder Wachstumsfaktorunterstützung zulässig).

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l. Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min. Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen und ≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 4 x ULN und direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ist für Patienten mit Gilbert-Syndrom akzeptabel).

10. Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats Verhütungsmaßnahmen mit doppelter Barriere, orale Empfängnisverhütung oder die Vermeidung von Geschlechtsverkehr anzuwenden. 11. Bei allen weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis (Serum oder Urin) vorliegen.

12. Die Probanden müssen umfassend über ihre Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert sein und vor der Durchführung ein von der IEC oder IRB genehmigtes ICF (einschließlich HIPAA-Genehmigung, falls zutreffend) unterzeichnen und datieren etwaiger studienspezifischer Verfahren oder Tests.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als CRC, es sei denn, es liegt eine Ausnahme vor, bei der die bösartige Erkrankung geheilt wurde und innerhalb der 3 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung keine tumorspezifische Behandlung für die bösartige Erkrankung durchgeführt wurde (Probanden mit einer Vorgeschichte von Basalzellkarzinomen oder Ein gutartiger Tumor des Gebärmutterhalses kann aufgenommen werden, wenn die Diagnose und Behandlung < 3 Jahre vor der Aufnahme erfolgte.
2. Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer Strahlentherapie (RT) während der Studie.
3. Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologischer Therapie oder einem anderen Prüfpräparat gegen Krebs innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
4. Vorgeschichte einer Herzerkrankung: Herzinsuffizienz, definiert als Klasse II bis IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA); aktive koronare Herzkrankheit (KHK); Zuvor diagnostizierte Bradykardie (Personen mit asymptomatischer Bradykardie und einer Hörfrequenz über 50 Schlägen pro Minute sind zulässig) oder andere Herzrhythmusstörungen, definiert als ≥ Grad 2 oder höher gemäß NCI CTCAE, Version 4.0, oder unkontrollierte Hypertonie; Myokardinfarkt, der innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung aufgetreten ist (ein Myokardinfarkt, der > 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung aufgetreten ist, ist zulässig).
5. Malabsorptionssyndrom, chronischer Durchfall (anhaltend > 4 Wochen), entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser Darmverschluss.
6. Bekannte metastasierende Gehirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine negative Bildgebungsstudie und ist klinisch stabil (keine Begleittherapie, einschließlich unterstützender Therapie mit Steroiden oder krampflösenden Medikamenten). ) in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Unkontrollierte Anfallsleiden, Rückenmarkskompression oder karzinomatöse Meningitis.
8. Perikarder- oder Pleuraerguss (der eine Drainage erfordert) oder perikardialer Befall mit dem Tumor. Probanden mit minimalem Pleuraerguss können auf Anfrage des Prüfers und Genehmigung durch den Sponsor teilnahmeberechtigt sein.
9. Klinisch signifikante aktive Infektion, die eine Antibiotikatherapie erfordert.
10. Vorherige Verabreichung eines MET-Inhibitors (einschließlich Tivantinib) oder EGFR-Inhibitors (außer Cetuximab oder Panitumumab).
11. Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
12. Jeder Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit des Probanden und die Protokolleinhaltung des Probanden gefährden könnte.
13. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
14. Schwangere oder stillende Frauen.