Studie přípravku Tivantinib (ARQ 197) plus cetuximab u subjektů s vysokým obsahem MET rezistentních na inhibitor EGFR

Kritéria pro zařazení: Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohly být zahrnuty do studie:

1. Subjekty s chirurgicky neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím onemocněním, kteří dostali ≥ 1 předchozí řadu systémové terapie pokročilého nebo metastatického onemocnění. Poslední léčebný režim musí zahrnovat inhibitor EGFR (cetuximab nebo panitumumab), na který měl pacient nejlepší odpověď jako CR nebo PR nebo SD, a musí buď progredovat na nebo po léčbě založené na inhibitoru EGFR do 3 měsíců před zařazením. Subjekty musí mít před zařazením radiologicky zdokumentovanou progresi onemocnění.
2. Všechny subjekty musí exprimovat divokou formu genu KRAS. Bude přijat dříve existující stav mutace KRAS od akreditované místní laboratoře.
3. Pro molekulární sekvenování a expresi biomarkerů musí být k dispozici čerstvá tkáň nádorové biopsie u > 70 % pacientů. V případě předchozí radioterapie musí být tkáňová biopsie mimo pole radioterapie. U malého procenta pacientů (< 30 %) lze archivní nádorovou tkáň považovat za přijatelnou pro molekulární sekvenování a expresi biomarkerů.
4. Pacienti musí být testováni na MET High pomocí IHC (IHC 2+ nebo 3+ u ≥ 50 % nádorových buněk) analyzovaných soupravou Ventana Test Kit.
5. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST, verze 1.1.
6. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Vyřešení jakýchkoli toxických účinků předchozí terapie NCI CTCAE, verze 4.0, stupeň ≤ 1 (s výjimkou alopecie a neuropatie stupně ≤ 2).

9. Přiměřené funkce kostní dřeně, jater a ledvin, definované jako: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem).

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l. Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min. Alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x ULN u subjektů bez jaterních metastáz a ≤ 5,0 x ULN u subjektů s jaterními metastázami. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 4 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN je přijatelný pro subjekty s Gilbertovým syndromem).

10. Mužské a ženské subjekty ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvoubariérových antikoncepčních opatření, orální antikoncepce nebo vyhýbání se pohlavnímu styku během studie a po dobu 90 dnů po obdržení poslední zkoumané dávky léku. 11. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením studijní léčby negativní výsledek těhotenského testu (sérum nebo moč).

12. Subjekty musí být plně informovány o svém onemocnění a vyšetřovací povaze protokolu studie (včetně předvídatelných rizik a možných vedlejších účinků) a musí před výkonem podepsat a datovat IEC nebo IRB schválený ICF (včetně povolení HIPAA, pokud je to relevantní). jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou diskvalifikovány ze studie:

1. Anamnéza malignity jiné než CRC, pokud neexistuje výjimka, že malignita byla vyléčena a nebyla podána žádná nádorově specifická léčba malignity během 3 let před zahájením studijní léčby (subjekty s anamnézou bazocelulárního karcinomu nebo benigní nádor děložního čípku může být zařazen, pokud diagnóza a léčba proběhla < 3 roky před zařazením).
2. Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku nebo radiační terapie (RT) během studie.
3. Léčba chemoterapií, radioterapií, chirurgickým zákrokem, imunoterapií, biologickou terapií nebo jakýmkoliv jiným zkoumaným protinádorovým činidlem během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
4. Srdeční onemocnění v anamnéze: Městnavé srdeční selhání definované jako třída II až IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA); aktivní onemocnění koronárních tepen (CAD); Dříve diagnostikovaná bradykardie (jedinci s asymptomatickou bradykardií a srdeční frekvencí nad 50 tepů za minutu jsou povoleni) nebo jiná srdeční arytmie definovaná jako ≥2. stupeň nebo vyšší podle NCI CTCAE, verze 4.0, nebo nekontrolovaná hypertenze; infarkt myokardu, ke kterému došlo během 6 měsíců před zahájením studijní léčby (infarkt myokardu, ke kterému došlo > 6 měsíců před zahájením studijní léčby, je povolen).
5. Malabsorpční syndrom, chronický průjem (trvající > 4 týdny), zánětlivé onemocnění střev nebo částečná střevní obstrukce.
6. Známé metastatické mozkové nebo meningeální nádory, pokud subjekt není starší než 6 měsíců od definitivní terapie, nemá negativní zobrazovací studii do 4 týdnů od první dávky studijní léčby a je klinicky stabilní (žádná souběžná léčba, včetně podpůrné léčby steroidy nebo antikonvulzivními léky ) s ohledem na nádor v době první dávky studijní léčby.
7. Nekontrolovaná záchvatová porucha, komprese míchy nebo karcinomatózní meningitida.
8. Perikardiální nebo pleurální výpotek (vyžadující drenáž) nebo perikardiální postižení nádoru. Subjekty s minimálním pleurálním výpotkem mohou být způsobilé na žádost zkoušejícího a schválení sponzorem.
9. Klinicky významná aktivní infekce, která vyžaduje antibiotickou léčbu.
10. Předchozí podání jakéhokoli inhibitoru MET (včetně tivantinibu) nebo inhibitoru EGFR (kromě cetuximabu nebo panitumumabu).
11. Zneužívání látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinickém hodnocení nebo hodnocení výsledků klinického hodnocení.
12. Jakýkoli stav, který je nestabilní nebo který by mohl ohrozit bezpečnost subjektu a dodržování protokolu subjektu.
13. Neschopnost polykat perorální léky.
14. Těhotné nebo kojící ženy.