Tivantinib (ARQ 197) 加西妥昔单抗在 EGFR 抑制剂耐药 MET 高受试者中的研究

纳入标准：受试者必须满足以下所有标准才能纳入研究：

1. 患有手术无法切除的局部晚期或转移性疾病且已接受≥ 1 线既往晚期或转移性疾病全身治疗的受试者。 最后的治疗方案必须包括 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗），患者对此有最佳反应，如 CR 或 PR 或 SD，并且必须在入组前 3 个月内在基于 EGFR 抑制剂的治疗中或之后取得进展。 受试者在入组前必须有放射学记录的疾病进展。
2. 所有受试者都必须表达 KRAS 基因的野生型。 来自认可的当地实验室的先前存在的 KRAS 突变状态将被接受。
3. 新鲜的肿瘤活检组织必须可用于 >70% 的患者的分子测序和生物标志物表达。 如果既往放疗，组织活检必须在放疗野外。 在一小部分患者 (<30%) 中，存档肿瘤组织可被认为可用于分子测序和生物标志物表达。
4. 患者必须通过 IHC 进行 MET 高检测（≥50% 的肿瘤细胞为 IHC 2+ 或 3+），并通过 Ventana 检测试剂盒进行分析。
5. 根据 RECIST 标准 1.1 版的可测量疾病。
6. 年龄≥ 18 岁的男性或女性。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。
8. 解决先前治疗对 NCI CTCAE 4.0 版 ≤ 1 级（脱发和 ≤ 2 级神经病变除外）的任何毒性作用。

9. 足够的骨髓、肝和肾功能，定义为：血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（允许输血和/或生长因子支持）。

   中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L。 血小板计数≥75×109/L。 血清肌酐≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min。 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 在没有肝转移的受试者中≤ 2.5 x ULN，在有肝转移的受试者中≤ 5.0 x ULN。 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（≤ 4 x ULN 和直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN 对于患有吉尔伯特综合征的受试者是可接受的）。

10. 有生育能力的男性和女性受试者必须同意在研究期间和接受最后一次研究药物剂量后的 90 天内使用双重屏障避孕措施、口服避孕药或避免性交。 11. 在开始研究治疗之前，所有有生育能力的女性受试者都必须有一个阴性妊娠试验（血清或尿液）结果。

12. 受试者必须充分了解他们的疾病和研究方案的研究性质（包括可预见的风险和可能的副作用），并且必须在执行前签署 IEC 或 IRB 批准的 ICF（包括 HIPAA 授权，如果适用）并注明日期任何特定于研究的程序或测试。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被取消参加研究的资格：

1. 除 CRC 以外的恶性肿瘤病史，除非恶性肿瘤已治愈且在开始研究治疗前 3 年内未对恶性肿瘤进行肿瘤特异性治疗（有基底细胞癌病史或如果诊断和治疗发生在入组前 < 3 年，则可以入组宫颈良性肿瘤）。
2. 预计在研究期间需要进行重大外科手术或放射治疗 (RT)。
3. 在研究治疗开始前 3 周内接受化疗、放疗、手术、免疫疗法、生物疗法或任何其他研究性抗癌药物的治疗。
4. 心脏病史：根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类，充血性心力衰竭定义为 II 至 IV 级；活动性冠状动脉疾病 (CAD)；先前诊断的心动过缓（无症状心动过缓且听力频率高于 50 bpm 的受试者是允许的）或根据 NCI CTCAE 4.0 版定义为≥2 级或更高的其他心律失常，或未控制的高血压；研究治疗开始前 6 个月内发生的心肌梗塞（允许研究治疗开始前 > 6 个月发生的心肌梗塞）。
5. 吸收不良综合征、慢性腹泻（持续 > 4 周）、炎症性肠病或部分肠梗阻。
6. 已知的转移性脑或脑膜肿瘤，除非受试者距离确定性治疗 > 6 个月，在研究治疗的首次给药后 4 周内影像学检查呈阴性，并且临床稳定（无伴随治疗，包括类固醇或抗惊厥药物的支持治疗) 关于研究治疗首次给药时的肿瘤。
7. 不受控制的癫痫发作、脊髓压迫或癌性脑膜炎。
8. 心包或胸腔积液（需要引流）或肿瘤累及心包。 根据研究者的要求并经申办者批准，胸腔积液最少的受试者可能符合条件。
9. 需要抗生素治疗的具有临床意义的活动性感染。
10. 之前服用过任何 MET 抑制剂（包括替凡替尼）或 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗除外）。
11. 研究者认为可能会干扰受试者参与临床试验或评估临床试验结果的药物滥用或医学、心理或社会状况。
12. 任何不稳定或可能危及受试者安全和受试者协议遵从性的情况。
13. 无法吞咽口服药物。
14. 怀孕或哺乳的女性。