Estudo de Tivantinibe (ARQ 197) Mais Cetuximabe em Indivíduos Altamente Resistentes a Inibidores de EGFR MET

Critérios de inclusão: Os indivíduos devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Indivíduos com doença localmente avançada ou metastática cirurgicamente irressecável que receberam ≥ 1 linha anterior de terapias sistêmicas para doença avançada ou metastática. O último regime de tratamento deve incluir inibidor de EGFR (cetuximabe ou panitumumabe) no qual o paciente teve uma melhor resposta como CR ou PR ou SD, e deve ter progredido durante ou após a terapia baseada em inibidores de EGFR dentro de 3 meses antes da inscrição. Os indivíduos devem ter a progressão da doença documentada radiologicamente antes da inscrição.
2. Todos os indivíduos devem expressar a forma selvagem do gene KRAS. O status de mutação KRAS previamente existente de um laboratório local credenciado será aceito.
3. O tecido fresco da biópsia do tumor deve estar disponível para sequenciamento molecular e expressão de biomarcadores em >70% dos pacientes. Em caso de radioterapia prévia, a biópsia de tecido deve ser realizada fora do campo de radioterapia. Em uma porcentagem menor de pacientes (<30%) o tecido tumoral de arquivo pode ser considerado aceitável para sequenciamento molecular e expressão de biomarcador.
4. Os pacientes devem ser testados MET High por IHC (IHC 2+ ou 3+ em ≥50% das células tumorais) analisados ​​pelo Ventana Test Kit.
5. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST, versão 1.1.
6. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Resolução de quaisquer efeitos tóxicos da terapia anterior para NCI CTCAE, Versão 4.0, grau ≤ 1 (com exceção de alopecia e neuropatia de grau ≤ 2).

9. Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal, definidas como: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido).

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L. Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min. Alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN em indivíduos sem metástase hepática e ≤ 5,0 x LSN em indivíduos com metástase hepática. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (≤ 4 x LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN é aceitável para indivíduos com síndrome de Gilbert).

10. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de dupla barreira, contracepção oral ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento experimental recebido. 11. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez (soro ou urina) antes de iniciar o tratamento do estudo.

12. Os participantes devem ser totalmente informados sobre sua doença e a natureza investigativa do protocolo do estudo (incluindo riscos previsíveis e possíveis efeitos colaterais) e devem assinar e datar um ICF aprovado pelo IEC ou IRB (incluindo autorização HIPAA, se aplicável) antes da execução de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão desqualificados para entrar no estudo:

1. História de malignidade diferente do CRC, a menos que haja uma exceção de que a malignidade foi curada e nenhum tratamento específico do tumor para a malignidade foi administrado nos 3 anos anteriores ao início do tratamento do estudo (indivíduos com histórico de carcinoma basocelular ou tumor benigno do colo do útero pode ser inscrito se o diagnóstico e o tratamento ocorreram < 3 anos antes da inscrição).
2. Antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico ou radioterapia (RT) durante o estudo.
3. Tratamento com quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou qualquer outro agente anticancerígeno experimental dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
4. História de doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva definida como Classe II a IV pela classificação da New York Heart Association (NYHA); doença arterial coronariana (DAC) ativa; Bradicardia previamente diagnosticada (indivíduos com bradicardia assintomática e frequência cardíaca acima de 50 bpm são permitidos) ou outra arritmia cardíaca definida como ≥Grau 2 ou superior de acordo com NCI CTCAE, versão 4.0, ou hipertensão não controlada; infarto do miocárdio que ocorreu dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo (infarto do miocárdio que ocorreu > 6 meses antes do início do tratamento do estudo é permitido).
5. Síndrome de má absorção, diarreia crônica (duração > 4 semanas), doença inflamatória intestinal ou obstrução intestinal parcial.
6. Tumores cerebrais ou meníngeos metastáticos conhecidos, a menos que o indivíduo esteja > 6 meses desde a terapia definitiva, tenha um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo e esteja clinicamente estável (sem terapia concomitante, incluindo terapia de suporte com esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes ) em relação ao tumor no momento da primeira dose do tratamento do estudo.
7. Distúrbio convulsivo descontrolado, compressão da medula espinhal ou meningite carcinomatosa.
8. Derrame pericárdico ou pleural (exigindo drenagem) ou envolvimento do pericárdio com o tumor. Indivíduos com derrame pleural mínimo podem ser elegíveis mediante solicitação do Investigador e aprovação do Patrocinador.
9. Infecção ativa clinicamente significativa que requer antibioticoterapia.
10. Administração prévia de qualquer inibidor de MET (incluindo tivantinibe) ou inibidor de EGFR (exceto cetuximabe ou panitumumabe).
11. Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que possam, na opinião do Investigador, interferir na participação do sujeito no ensaio clínico ou na avaliação dos resultados do ensaio clínico.
12. Qualquer condição que seja instável ou que possa colocar em risco a segurança do sujeito e o cumprimento do protocolo do sujeito.
13. Incapacidade de engolir medicamentos orais.
14. Mulheres grávidas ou amamentando.