Estudio de Tivantinib (ARQ 197) más Cetuximab en sujetos con alto contenido de MET resistentes al inhibidor de EGFR

Criterios de inclusión: los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Sujetos con enfermedad localmente avanzada o metastásica no resecable quirúrgicamente que hayan recibido ≥ 1 línea previa de terapias sistémicas para enfermedad avanzada o metastásica. El último régimen de tratamiento debe incluir un inhibidor de EGFR (cetuximab o panitumumab) en el que el paciente tuvo una mejor respuesta como RC o PR o SD, y debe haber progresado durante o después de la terapia basada en un inhibidor de EGFR dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. Los sujetos deben tener progresión de la enfermedad documentada radiológicamente antes de la inscripción.
2. Todos los sujetos deben expresar la forma salvaje del gen KRAS. Se aceptará el estado de mutación KRAS previamente existente de un laboratorio local acreditado.
3. El tejido de biopsia de tumor fresco debe estar disponible para la secuenciación molecular y la expresión de biomarcadores en >70 % de los pacientes. En caso de radioterapia previa, la biopsia de tejido debe ser fuera del campo de radioterapia. En un porcentaje menor de pacientes (<30 %), el tejido tumoral de archivo podría considerarse aceptable para la secuenciación molecular y la expresión de biomarcadores.
4. Los pacientes deben tener pruebas MET High por IHC (IHC 2+ o 3+ en ≥50% de las células tumorales) analizadas por Ventana Test Kit.
5. Enfermedad medible según criterios RECIST, Versión 1.1.
6. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
8. Resolución de cualquier efecto tóxico de la terapia previa a NCI CTCAE, Versión 4.0, grado ≤ 1 (con la excepción de alopecia y neuropatía de grado ≤ 2).

9. Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones, definidas como: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (se permite transfusión y/o soporte de factor de crecimiento).

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min. Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x ULN en sujetos sin metástasis hepática y ≤ 5,0 x ULN en sujetos con metástasis hepática. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (≤ 4 x ULN y bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN es aceptable para sujetos con síndrome de Gilbert).

10. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera, anticonceptivos orales o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante 90 días después de recibir la última dosis del fármaco en investigación. 11 Todas las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (suero u orina) antes de iniciar el tratamiento del estudio.

12. Los sujetos deben estar completamente informados sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y deben firmar y fechar un ICF aprobado por IEC o IRB (incluida la autorización HIPAA, si corresponde) antes de la realización. de cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán descalificados para participar en el estudio:

1. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del CCR, a menos que exista la excepción de que la neoplasia maligna se haya curado y no se haya administrado un tratamiento específico para el tumor dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio (sujetos con antecedentes de carcinoma de células basales o tumor benigno de cuello uterino puede inscribirse si el diagnóstico y el tratamiento se produjeron < 3 años antes de la inscripción).
2. Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor o radioterapia (RT) durante el estudio.
3. Tratamiento con quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o cualquier otro agente anticancerígeno en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Historial de enfermedad cardíaca: Insuficiencia cardíaca congestiva definida como Clase II a IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA); enfermedad arterial coronaria activa (CAD); Bradicardia previamente diagnosticada (se permiten sujetos con bradicardia asintomática y frecuencia cardíaca superior a 50 lpm) u otra arritmia cardíaca definida como ≥ Grado 2 o superior según NCI CTCAE, versión 4.0, o hipertensión no controlada; infarto de miocardio que se produjo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite el infarto de miocardio que se produjo > 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio).
5. Síndrome de malabsorción, diarrea crónica (que dura > 4 semanas), enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción intestinal parcial.
6. Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos conocidos, a menos que el sujeto esté > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y esté clínicamente estable (sin terapia concomitante, incluida la terapia de apoyo con esteroides o medicamentos anticonvulsivos ) con respecto al tumor en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Trastorno convulsivo no controlado, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
8. Derrame pericárdico o pleural (que requiere drenaje) o compromiso pericárdico con el tumor. Los sujetos con derrame pleural mínimo pueden ser elegibles a pedido del Investigador y con la aprobación del Patrocinador.
9. Infección activa clínicamente significativa que requiere terapia con antibióticos.
10. Administración previa de cualquier inhibidor de MET (incluido tivantinib) o inhibidor de EGFR (excepto cetuximab o panitumumab).
11. Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan, en opinión del Investigador, interferir con la participación del sujeto en el ensayo clínico o la evaluación de los resultados del ensayo clínico.
12. Cualquier condición que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y el cumplimiento del protocolo del sujeto.
13. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
14. Hembras gestantes o lactantes.