Évaluation de deux produits chimiques radioactifs pour imager les récepteurs mGluR5 dans le cerveau

Objectif:

Il existe plusieurs ligands PET pour l'imagerie du sous-type 5 du récepteur métabotropique du glutamate (mGluR5). La sélection du meilleur ligand PET pour imager mGluR5 est nécessaire pour une étude clinique plus large dans une population de patients, mais le choix d'un tel ligand est probablement difficile car les radioligands sont évalués dans différentes conditions et dans différentes populations de sujets.

Le but de cette étude est de déterminer le meilleur ligand PET pour l'imagerie des récepteurs mGluR5 dans le cerveau de sujets sains. Ceci sera accompli en mesurant l'occupation du récepteur mGluR5 chez le même sujet en utilisant deux ligands PET ayant une haute affinité pour mGluR5 [(11)C]SP203 et [(11)C]FPEB, et en utilisant STX107, un modulateur allostérique négatif au niveau des récepteurs mGluR5 pour bloquer l'absorption cérébrale du radioligand. Les deux radioligands ont été choisis parmi plusieurs sur la base de la recommandation du groupe de travail mGluR5. Deux TEP en série utilisant [(11)C]SP203 et [(11)C]FPEB seront effectuées dans des conditions de base un jour et dans des conditions de blocage des récepteurs un autre jour. Comme [(11)C]FPEB n'a pas été évalué chez l'homme auparavant, nous prévoyons d'acquérir des analyses dosimétriques du cerveau et du corps entier avant de mesurer l'occupation des récepteurs.

De plus, nous souhaitons comparer FPEB marqué avec (11) C et (18) F chez le même sujet - deux TEP cérébrales utilisant [(11) C] FPEB et [(18) F] FPEB seront effectuées en série chez le même sujet. sujet le même jour. FPEB marqué avec (11) C a la même structure que FPEB marqué avec (18) F et devrait donc donner des mesures de liaison similaires.

Population étudiée :

55 volontaires sains âgés de 18 à 55 ans.

Conception:

Pour caractériser l'absorption cérébrale et la distribution du radioligand, une première cohorte de volontaires sains (n ​​= jusqu'à 10) subira des TEP cérébrales à l'aide de [(11)C]FPEB. Pour estimer les doses de rayonnement absorbées pour le [(11)C]FPEB, une cohorte de volontaires sains (n ​​= jusqu'à 10) subira une TEP ou une TEP/TDM du corps entier. Une cohorte ultérieure de volontaires sains (n ​​= jusqu'à 15) aura deux sessions d'analyse : a) de référence, c'est-à-dire sans médicament et b) de blocage, c'est-à-dire avec médicament. Chaque session de numérisation comportera deux TEP en série : [(11)C]FPEB et [(11)C]SP203 en une journée (scans le matin et l'après-midi). La séance de blocage aura lieu après l'administration de STX107, moment auquel nous mesurerons également la concentration de STX107 dans le plasma. Les deux sessions de balayage comprendraient une ligne artérielle et la mesure de la fonction d'entrée du radioligand parent séparé des radiométabolites ainsi que de la fraction libre de plasma du radioligand. Nous prévoyons d'étudier jusqu'à deux doses de STX107, avec trois à cinq sujets à chaque dose. Le blocage de l'absorption cérébrale de [(11)C]FPEB et [(11)C]SP203 sera tracé en fonction de la concentration plasmatique de STX107. Une autre cohorte de volontaires sains (n ​​= jusqu'à 15) subira deux TEP cérébrales en série avec [(11)C]FPEB et [(18)F]FPEB le même jour (une le matin et l'autre dans l'après-midi).

Mesures des résultats :

Les radioligands seront évalués sur trois critères :

1. Absorption maximale du cerveau. Une absorption plus élevée est meilleure, car elle fournit un signal plus robuste qui peut être imagé plus longtemps.
2. Stabilité dans le temps du volume de distribution. Si la mesure de la liaison au récepteur (c'est-à-dire le volume de distribution) est stable avec l'augmentation des longueurs d'imagerie, le résultat est bon et cohérent avec le manque de radiométabolites dans le cerveau.
3. Rapport entre l'absorption spécifique et non déplaçable dans le cerveau. L'étude d'occupation des récepteurs peut être analysée avec le soi-disant diagramme de Lassen pour calculer l'absorption non déplaçable (radioligand libre plus non spécifiquement lié) dans le cerveau. Le meilleur radioligand a le meilleur rapport signal sur bruit , qui dans ce cas est le rapport de l'absorption spécifique à l'absorption non déplaçable.