Оценка двух радиоактивных химических веществ для визуализации рецепторов mGluR5 в головном мозге

Цель:

Существует несколько лигандов ПЭТ для визуализации метаботропных рецепторов глутамата подтипа 5 (mGluR5). Выбор лучшего ПЭТ-лиганда для изображения mGluR5 необходим для более крупного клинического исследования в популяции пациентов, но выбор такого лиганда, вероятно, затруднен, поскольку радиолиганды оцениваются в разных условиях и в разных популяциях субъектов.

Целью данного исследования является определение лучшего лиганда ПЭТ для визуализации рецепторов mGluR5 в головном мозге здоровых людей. Это будет достигнуто путем измерения оккупации рецептора mGluR5 у одного и того же субъекта с использованием двух лигандов ПЭТ, обладающих высокой аффинностью к mGluR5 [(11)C]SP203 и [(11)C]FPEB, и с использованием STX107, отрицательного аллостерического модулятора рецепторов mGluR5 для блокируют захват радиолиганда мозгом. Два радиолиганда были выбраны среди многих на основе рекомендации рабочей группы mGluR5. Два серийных ПЭТ-сканирования с использованием [(11)C]SP203 и [(11)C]FPEB будут выполняться в исходном состоянии в один день и в состоянии блокировки рецептора в другой день. Поскольку [(11)C]FPEB ранее не оценивался у людей, мы планируем провести дозиметрическое сканирование мозга и всего тела, прежде чем измерять занятость рецепторов.

Кроме того, мы хотим сравнить FPEB, помеченный (11)C и (18)F, у одного и того же субъекта - два ПЭТ-сканирования головного мозга с использованием [(11)C]FPEB и [(18)F]FPEB будут выполняться последовательно в одном и том же тему в тот же день. FPEB, помеченный (11)C, имеет ту же структуру, что и FPEB, помеченный (18)F, и поэтому ожидается, что он будет давать аналогичные показатели связывания.

Исследуемая популяция:

55 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет.

Дизайн:

Чтобы охарактеризовать поглощение и распределение радиоактивного лиганда в головном мозге, исходная группа здоровых добровольцев (n = до 10) будет подвергнута ПЭТ-сканированию головного мозга с использованием [(11)C]FPEB. Для оценки поглощенных доз радиации [(11)C]FPEB когорта здоровых добровольцев (n = до 10) будет подвергнута ПЭТ или ПЭТ/КТ всего тела. Последующая группа здоровых добровольцев (n = до 15) будет иметь два сеанса сканирования: а) исходное, то есть без лекарств, и б) блокирование, то есть с лекарствами. Каждый сеанс сканирования будет состоять из двух последовательных ПЭТ-сканирований: [(11)C]FPEB и [(11)C]SP203 в день (сканирование утром и днем). Сеанс блокировки будет после введения STX107, в это время мы также измерим концентрацию STX107 в плазме. Оба сеанса сканирования будут включать артериальную линию и измерение входной функции исходного радиолиганда, отделенного от радиометаболитов, а также свободной фракции радиолиганда в плазме. Мы планируем изучить до двух доз STX107, от трех до пяти субъектов на каждую дозу. Блокада захвата мозгом [(11)C]FPEB и [(11)C]SP203 будет представлена ​​как функция концентрации STX107 в плазме. Еще одна группа здоровых добровольцев (n = до 15) пройдет два серийных ПЭТ-сканирования головного мозга с [(11)C]FPEB и [(18)F]FPEB в тот же день (одно сканирование утром, другое днем).

Критерии оценки:

Радиолиганды будут оцениваться по трем критериям:

1. Пиковое поглощение мозга. Более высокое поглощение лучше, потому что оно обеспечивает более надежный сигнал, который можно отображать в течение более длительного времени.
2. Стабильность объема распределения во времени. Если измерение связывания с рецептором (т. е. объем распределения) стабильно при увеличении продолжительности визуализации, результат является хорошим и согласуется с отсутствием радиометаболитов в головном мозге.
3. Отношение специфического к неперемещаемому поглощению в головном мозге. Исследование занятости рецепторов можно проанализировать с помощью так называемого графика Лассена для расчета неперемещаемого (свободный радиолиганд плюс неспецифически связанный) поглощения в головном мозге. Чем лучше радиолиганд, тем лучше отношение сигнала к шуму, которое в данном случае представляет собой отношение специфического поглощения к несмещаемому.