Utvärdering av två radioaktiva kemikalier för att avbilda mGluR5-receptorer i hjärnan

Mål:

Det finns flera PET-ligander för avbildning av metabotropisk glutamatreceptorsubtyp 5 (mGluR5). Valet av bästa PET-ligand för att avbilda mGluR5 är nödvändigt för en större klinisk studie i patientpopulationen men att välja en sådan ligand är sannolikt svårt eftersom radioliganderna utvärderas under olika förhållanden och i olika patientpopulationer.

Syftet med denna studie är att bestämma den bästa PET-liganden för avbildning av mGluR5-receptorer i hjärnan hos friska försökspersoner. Detta kommer att åstadkommas genom att mäta mGluR5-receptorockupationen hos samma individ med användning av två PET-ligander med hög affinitet vid mGluR5 [(11)C]SP203 och [(11)C]FPEB, och använda STX107, en negativ allosterisk modulator vid mGluR5-receptorer för att blockera upptaget av radioliganden i hjärnan. De två radioliganderna valdes bland många baserat på rekommendationen från mGluR5-arbetsgruppen. Två seriella PET-skanningar med [(11)C]SP203 och [(11)C]FPEB kommer att utföras under baslinjetillstånd en dag och under receptorblockerad tillstånd en annan dag. Eftersom [(11)C]FPEB inte har utvärderats hos människor tidigare, planerar vi att skaffa hjärn- och helkroppsdosimetri innan vi mäter receptorbeläggning.

Dessutom vill vi jämföra FPEB märkt med (11)C och (18)F i samma ämne - två hjärnan PET-skanningar med [(11)C]FPEB och [(18)F]FPEB kommer att göras seriellt i samma ämne samma dag. FPEB märkt med (11)C har samma struktur som FPEB märkt med (18)F och förväntas därför ge liknande bindande åtgärder.

Studera befolkning:

55 friska frivilliga i åldern 18 till 55 år.

Design:

För att karakterisera hjärnans upptag och distribution av radioligand kommer en första kohort av friska frivilliga (n = upp till 10) att genomgå hjärnan PET-skanningar med [(11)C]FPEB. För att uppskatta strålningsabsorberade doser för [(11)C]FPEB kommer en kohort friska frivilliga (n = upp till 10) att genomgå PET- eller PET/CT-skanningar av hela kroppen. En efterföljande kohort av friska frivilliga (n = upp till 15) kommer att ha två skanningssessioner: a) baslinje, dvs. medicinfri och b) blockering, dvs. med medicin. Varje skanningssession kommer att vara med två seriella PET-skanningar: [(11)C]FPEB och [(11)C]SP203 på en dag (skanningar på morgonen och eftermiddagen). Blockeringssessionen kommer att vara efter administrering av STX107, då vi även kommer att mäta koncentrationen av STX107 i plasma. Båda skanningssessionerna skulle inkludera en artärlinje och mätning av ingångsfunktionen hos moderradioligand separerad från radiometaboliter såväl som plasmafri fraktion av radioligand. Vi planerar att studera upp till två doser av STX107, med tre till fem försökspersoner vid varje dos. Blockaden av hjärnans upptag av [(11)C]FPEB och [(11)C]SP203 kommer att plottas som en funktion av plasmakoncentrationen av STX107. Ytterligare en kohort av friska frivilliga (n = upp till 15) kommer att genomgå två seriella hjärn-PET-skanningar med [(11)C]FPEB och [(18)F]FPEB på samma dag (en skanning på morgonen och den andra på eftermiddagen).

Utfallsmått:

Radioliganderna kommer att utvärderas enligt tre kriterier:

1. Högsta upptag i hjärnan. Högre upptag är bättre, eftersom det ger en mer robust signal som kan avbildas under en längre tid.
2. Tidsstabilitet för distributionsvolymen. Om mätningen av receptorbindning (d.v.s. distributionsvolym) är stabil med ökande längder av bildbehandling, är resultatet bra och överensstämmer med bristen på radiometaboliter i hjärnan.
3. Förhållandet mellan specifikt och icke-förskjutbart upptag i hjärnan. Receptorbeläggningsstudien kan analyseras med den så kallade Lassen-plotten för att beräkna icke-förskjutbar (fri radioligand plus icke-specifikt bunden) upptag i hjärnan. Ju bättre radioligand har det bättre förhållandet mellan signal och brus, vilket i det här fallet är förhållandet mellan specifikt och icke-förskjutbart upptag.