Evaluering af to radioaktive kemikalier til billeddannelse af mGluR5-receptorer i hjernen

Objektiv:

Der eksisterer flere PET-ligander til billeddannelse af metabotropisk glutamatreceptor subtype 5 (mGluR5). Udvælgelsen af ​​den bedste PET-ligand til at afbilde mGluR5 er nødvendig for en større klinisk undersøgelse i patientpopulationen, men at vælge en sådan ligand er sandsynligvis vanskelig, fordi radioliganderne evalueres under forskellige forhold og i forskellige emnepopulationer.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme den bedste PET-ligand til billeddannelse af mGluR5-receptorer i hjernen hos raske forsøgspersoner. Dette vil blive opnået ved at måle mGluR5-receptorbelægning i det samme individ under anvendelse af to PET-ligander med høj affinitet til mGluR5 [(11)C]SP203 og [(11)C]FPEB og ved at bruge STX107, en negativ allosterisk modulator ved mGluR5-receptorer til blokere radioligand hjernens optagelse. De to radioligander blev udvalgt blandt mange baseret på anbefaling fra mGluR5-arbejdsgruppen. To serielle PET-scanninger ved hjælp af [(11)C]SP203 og [(11)C]FPEB vil blive udført under baseline-tilstand på én dag og under receptorblokeret tilstand på en anden dag. Da [(11)C]FPEB ikke er blevet evalueret hos mennesker før, planlægger vi at foretage hjerne- og helkropsdosimetriscanninger før måling af receptorbelægning.

Desuden ønsker vi at sammenligne FPEB mærket med (11)C og (18)F i det samme emne - to hjerne-PET-scanninger ved hjælp af [(11)C]FPEB og [(18)F]FPEB vil blive udført serielt i det samme emne samme dag. FPEB mærket med (11)C har samme struktur som FPEB mærket med (18)F og forventes derfor at give lignende bindingsforanstaltninger.

Undersøgelsespopulation:

55 raske frivillige i alderen 18 til 55 år.

Design:

For at karakterisere hjerneoptagelse og fordeling af radioligand vil en indledende kohorte af raske frivillige (n = op til 10) gennemgå hjerne-PET-scanninger ved hjælp af [(11)C]FPEB. For at estimere strålingsabsorberede doser for [(11)C]FPEB vil en kohorte af raske frivillige (n = op til 10) gennemgå PET- eller PET/CT-scanninger af hele kroppen. En efterfølgende kohorte af raske frivillige (n = op til 15) vil have to scanningssessioner: a) baseline, dvs. medicinfri og b) blokering, dvs. med medicin. Hver scanningssession vil være med to serielle PET-scanninger: [(11)C]FPEB og [(11)C]SP203 på en dag (scanninger morgen og eftermiddag). Blokeringssessionen vil være efter administration af STX107, hvor vi også vil måle koncentrationen af ​​STX107 i plasma. Begge scanningssessioner vil omfatte en arteriel linie og måling af inputfunktionen af ​​moderradioligand adskilt fra radiometabolitter såvel som plasmafri fraktion af radioligand. Vi planlægger at studere op til to doser af STX107, med tre til fem forsøgspersoner ved hver dosis. Blokaden af ​​hjerneoptagelse af [(11)C]FPEB og [(11)C]SP203 vil blive plottet som en funktion af plasmakoncentrationen af ​​STX107. En yderligere kohorte af raske frivillige (n = op til 15) vil gennemgå to serielle hjerne-PET-scanninger med [(11)C]FPEB og [(18)F]FPEB på samme dag (en scanning om morgenen og den anden om eftermiddagen).

Resultatmål:

Radioliganderne vil blive evalueret ud fra tre kriterier:

1. Maksimal hjerneoptagelse. Højere optagelse er bedre, fordi det giver et mere robust signal, der kan afbildes i længere tid.
2. Tidsstabilitet af distributionsvolumen. Hvis målingen af ​​receptorbinding (dvs. distributionsvolumen) er stabil med stigende længder af billeddannelse, er resultatet godt og i overensstemmelse med manglen på radiometabolitter i hjernen.
3. Forholdet mellem specifik og ikke-fortrængelig optagelse i hjernen. Receptorbelægningsundersøgelsen kan analyseres med det såkaldte Lassen-plot for at beregne ikke-fortrængelig (fri radioligand plus ikke-specifikt bundet) optagelse i hjernen. Jo bedre radioligand har det bedre forhold mellem signal og støj, som i dette tilfælde er forholdet mellem specifik og ikke-forskydbar optagelse.