Avaliação de dois produtos químicos radioativos para a imagem de receptores mGluR5 no cérebro

Objetivo:

Múltiplos ligantes de PET existem para imagiologia do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 5 (mGluR5). A seleção do melhor ligante de PET para a imagem de mGluR5 é necessária para um estudo clínico maior na população de pacientes, mas a escolha desse ligante provavelmente é difícil porque os radioligantes são avaliados em diferentes condições e em diferentes populações de sujeitos.

O objetivo deste estudo é determinar o melhor ligante PET para imagiologia dos receptores mGluR5 no cérebro de indivíduos saudáveis. Isso será realizado medindo a ocupação do receptor mGluR5 no mesmo sujeito usando dois ligantes PET com alta afinidade em mGluR5 [(11)C]SP203 e [(11)C]FPEB, e usando STX107, um modulador alostérico negativo nos receptores mGluR5 para bloquear a captação cerebral do radioligante. Os dois radioligantes foram escolhidos entre muitos com base na recomendação do grupo de trabalho mGluR5. Dois PET scans seriados usando [(11)C]SP203 e [(11)C]FPEB serão realizados sob condição de linha de base em um dia e sob condição de receptor bloqueado em outro dia. Como [(11)C]FPEB não foi avaliado em humanos antes, planejamos adquirir varreduras de dosimetria cerebral e de corpo inteiro antes de medir a ocupação do receptor.

Além disso, desejamos comparar o FPEB marcado com (11)C e (18)F no mesmo sujeito - duas tomografias cerebrais usando [(11)C]FPEB e [(18)F]FPEB serão feitas em série no mesmo assunto no mesmo dia. O FPEB marcado com (11)C tem a mesma estrutura que o FPEB marcado com (18)F e, portanto, espera-se que produza medidas de ligação semelhantes.

População do estudo:

55 voluntários saudáveis ​​com idade entre 18 e 55 anos.

Projeto:

Para caracterizar a captação cerebral e a distribuição do radioligante, uma coorte inicial de voluntários saudáveis ​​(n = até 10) será submetida a exames de PET cerebral usando [(11)C]FPEB. Para estimar as doses absorvidas de radiação para [(11)C]FPEB, uma coorte de voluntários saudáveis ​​(n = até 10) será submetida a PET de corpo inteiro ou PET/CT. Uma coorte subsequente de voluntários saudáveis ​​(n = até 15) terá duas sessões de varredura: a) linha de base, ou seja, sem medicação e b) bloqueio, ou seja, com medicação. Cada sessão de varredura será com duas PETs seriais: [(11)C]FPEB e [(11)C]SP203 em um dia (varreduras pela manhã e à tarde). A sessão de bloqueio será após a administração do STX107, momento em que também mediremos a concentração de STX107 no plasma. Ambas as sessões de varredura incluiriam uma linha arterial e a medição da função de entrada do radioligante original separado dos radiometabólitos, bem como da fração livre de plasma do radioligante. Planejamos estudar até duas doses de STX107, com três a cinco indivíduos em cada dose. O bloqueio da captação cerebral de [(11)C]FPEB e [(11)C]SP203 será plotado em função da concentração plasmática de STX107. Uma outra coorte de voluntários saudáveis ​​(n = até 15) será submetida a duas PETs cerebrais em série com [(11)C]FPEB e [(18)F]FPEB no mesmo dia (uma varredura pela manhã e a outra a tarde).

Medidas de resultado:

Os radioligantes serão avaliados em três critérios:

1. Pico de captação cerebral. Uma captação mais alta é melhor, porque fornece um sinal mais robusto que pode ser visualizado por mais tempo.
2. Estabilidade temporal do volume de distribuição. Se a medição da ligação do receptor (ou seja, volume de distribuição) for estável com comprimentos crescentes de imagem, o resultado é bom e consistente com a falta de radiometabólitos no cérebro.
3. Proporção de captação específica para não deslocável no cérebro. O estudo de ocupação do receptor pode ser analisado com o chamado gráfico de Lassen para calcular a absorção não deslocável (radioligando livre mais ligação não específica) no cérebro. O melhor radioligando tem a melhor relação de sinal para ruído, que neste caso é a relação de absorção específica para não deslocável.