Ocena dwóch radioaktywnych substancji chemicznych do obrazowania receptorów mGluR5 w mózgu

Cel:

Istnieje wiele ligandów PET do obrazowania metabotropowego receptora glutaminianu podtypu 5 (mGluR5). Wybór najlepszego ligandu PET do obrazowania mGluR5 jest konieczny do większego badania klinicznego w populacji pacjentów, ale wybór takiego ligandu jest prawdopodobnie trudny, ponieważ radioligandy są oceniane w różnych warunkach iw różnych populacjach badanych.

Celem pracy jest określenie najlepszego liganda PET do obrazowania receptorów mGluR5 w mózgu zdrowych osób. Zostanie to osiągnięte poprzez pomiar zajętości receptora mGluR5 u tego samego osobnika przy użyciu dwóch ligandów PET o wysokim powinowactwie do mGluR5 [(11)C]SP203 i [(11)C]FPEB oraz przy użyciu STX107, ujemnego allosterycznego modulatora receptorów mGluR5 do blokować wychwyt radioligandu przez mózg. Dwa radioligandy wybrano spośród wielu na podstawie rekomendacji grupy roboczej mGluR5. Dwa seryjne skany PET z użyciem [(11)C]SP203 i [(11)C]FPEB zostaną wykonane jednego dnia w warunkach wyjściowych, a drugiego dnia w warunkach zablokowania receptora. Ponieważ [(11) C] FPEB nie był wcześniej oceniany na ludziach, planujemy wykonać skany dozymetryczne mózgu i całego ciała przed pomiarem zajętości receptora.

Ponadto chcemy porównać FPEB znakowane (11)C i (18)F u tego samego osobnika - dwa skany PET mózgu przy użyciu [(11)C]FPEB i [(18)F]FPEB zostaną wykonane seryjnie w tym samym temat tego samego dnia. FPEB znakowany (11)C ma taką samą strukturę jak FPEB znakowany (18)F i dlatego oczekuje się, że będzie dawał podobne miary wiązania.

Badana populacja:

55 zdrowych ochotników w wieku od 18 do 55 lat.

Projekt:

Aby scharakteryzować wychwyt i dystrybucję radioligandu w mózgu, początkowa kohorta zdrowych ochotników (n = do 10) zostanie poddana skanom PET mózgu przy użyciu [(11)C]FPEB. Aby oszacować dawki pochłonięte przez promieniowanie [(11)C]FPEB, kohorta zdrowych ochotników (n = do 10) zostanie poddana skanom PET lub PET/CT całego ciała. Kolejna kohorta zdrowych ochotników (n = do 15) będzie miała dwie sesje skanowania: a) linię podstawową, tj. bez leków i b) blokowanie, tj. z lekami. Każda sesja skanowania będzie obejmowała dwa seryjne skany PET: [(11)C]FPEB i [(11)C]SP203 w ciągu dnia (skanowanie rano i po południu). Sesja blokowania będzie miała miejsce po podaniu STX107, kiedy to zmierzymy również stężenie STX107 w osoczu. Obie sesje skanowania obejmowałyby linię tętniczą i pomiar funkcji wejściowej macierzystego radioligandu oddzielonego od radiometabolitów, jak również wolnej od osocza frakcji radioligandu. Planujemy zbadać do dwóch dawek STX107, od trzech do pięciu osób przy każdej dawce. Blokada wychwytu mózgowego [(11)C]FPEB i [(11)C]SP203 zostanie wykreślona jako funkcja stężenia STX107 w osoczu. Kolejna kohorta zdrowych ochotników (n = do 15) zostanie poddana dwóm seryjnym skanom PET mózgu z [(11)C]FPEB i [(18)F]FPEB tego samego dnia (jedno badanie rano, a drugie po południu).

Mierniki rezultatu:

Radioligandy będą oceniane według trzech kryteriów:

1. Szczyt wychwytu mózgowego. Wyższa absorpcja jest lepsza, ponieważ zapewnia mocniejszy sygnał, który można obrazować przez dłuższy czas.
2. Stabilność czasowa objętości dystrybucji. Jeśli pomiar wiązania receptora (tj. objętość dystrybucji) jest stabilny wraz ze wzrostem długości obrazowania, wynik jest dobry i zgodny z brakiem radiometabolitów w mózgu.
3. Stosunek specyficznego do niewypieralnego wychwytu w mózgu. Badanie zajętości receptora można analizować za pomocą tak zwanego wykresu Lassena, aby obliczyć niewypieralny (wolny radioligand plus niespecyficznie związany) wychwyt w mózgu. Lepszy radioligand ma lepszy stosunek sygnału do szumu, który w tym przypadku jest stosunkiem wychwytu właściwego do niewymiennego.