Valutazione di due sostanze chimiche radioattive per visualizzare i recettori mGluR5 nel cervello

Obbiettivo:

Esistono più ligandi PET per l'imaging del sottotipo 5 del recettore metabotropico del glutammato (mGluR5). La selezione del miglior ligando PET per l'immagine di mGluR5 è necessaria per uno studio clinico più ampio nella popolazione di pazienti, ma la scelta di tale ligando è probabilmente difficile perché i radioligandi vengono valutati in condizioni diverse e in diverse popolazioni di soggetti.

Lo scopo di questo studio è determinare il miglior ligando PET per l'imaging dei recettori mGluR5 nel cervello di soggetti sani. Ciò sarà ottenuto misurando l'occupazione del recettore mGluR5 nello stesso soggetto utilizzando due ligandi PET con elevata affinità per mGluR5 [(11)C]SP203 e [(11)C]FPEB, e utilizzando STX107, un modulatore allosterico negativo ai recettori mGluR5 per bloccare l'assorbimento cerebrale del radioligando. I due radioligandi sono stati scelti tra molti sulla base della raccomandazione del gruppo di lavoro mGluR5. Due scansioni PET seriali utilizzando [(11)C]SP203 e [(11)C]FPEB saranno eseguite in condizioni basali un giorno e in condizioni di blocco del recettore un altro giorno. Poiché [(11)C]FPEB non è stato valutato prima negli esseri umani, prevediamo di acquisire scansioni dosimetriche del cervello e di tutto il corpo prima di misurare l'occupazione del recettore.

Inoltre, desideriamo confrontare FPEB marcato con (11)C e (18)F nello stesso soggetto: due scansioni PET cerebrali utilizzando [(11)C]FPEB e [(18)F]FPEB saranno eseguite in serie nello stesso soggetto nello stesso giorno. L'FPEB etichettato con (11)C ha la stessa struttura dell'FPEB etichettato con (18)F e pertanto si prevede che fornisca misure vincolanti simili.

Popolazione studiata:

55 volontari sani di età compresa tra 18 e 55 anni.

Progetto:

Per caratterizzare l'assorbimento cerebrale e la distribuzione del radioligando, una coorte iniziale di volontari sani (n = fino a 10) sarà sottoposta a scansioni PET cerebrali utilizzando [(11)C]FPEB. Per stimare le dosi di radiazioni assorbite per [(11)C]FPEB, una coorte di volontari sani (n = fino a 10) sarà sottoposta a scansioni PET o PET/TC di tutto il corpo. Una successiva coorte di volontari sani (n = fino a 15) avrà due sessioni di scansione: a) linea di base, cioè senza farmaci e b) blocco, cioè con farmaci. Ogni sessione di scansione sarà con due scansioni PET seriali: [(11)C]FPEB e [(11)C]SP203 in un giorno (scansioni al mattino e al pomeriggio). La sessione di blocco avverrà dopo la somministrazione di STX107, momento in cui misureremo anche la concentrazione di STX107 nel plasma. Entrambe le sessioni di scansione includerebbero una linea arteriosa e la misurazione della funzione di input del radioligando genitore separato dai radiometaboliti e dalla frazione libera del radioligando nel plasma. Abbiamo in programma di studiare fino a due dosi di STX107, con da tre a cinque soggetti per ciascuna dose. Il blocco dell'assorbimento cerebrale di [(11)C]FPEB e [(11)C]SP203 sarà tracciato in funzione della concentrazione plasmatica di STX107. Un'ulteriore coorte di volontari sani (n = fino a 15) verrà sottoposta a due scansioni PET cerebrali seriali con [(11)C]FPEB e [(18)F]FPEB nello stesso giorno (una scansione al mattino e l'altra nel pomeriggio).

Misure di risultato:

I radioligandi saranno valutati in base a tre criteri:

1. Picco di assorbimento cerebrale. Un assorbimento più elevato è migliore, perché fornisce un segnale più robusto che può essere ripreso per un tempo più lungo.
2. Stabilità temporale del volume di distribuzione. Se la misurazione del legame del recettore (cioè il volume di distribuzione) è stabile con l'aumentare della lunghezza dell'imaging, il risultato è buono e coerente con la mancanza di radiometaboliti nel cervello.
3. Rapporto tra assorbimento specifico e non spostabile nel cervello. Lo studio dell'occupazione del recettore può essere analizzato con il cosiddetto diagramma di Lassen per calcolare l'assorbimento non spostabile (radioligando libero più legame non specifico) nel cervello. Il migliore radioligando ha il miglior rapporto tra segnale e rumore, che in questo caso è il rapporto tra assorbimento specifico e non spostabile.