Bewertung von zwei radioaktiven Chemikalien zur Abbildung von mGluR5-Rezeptoren im Gehirn

Zielsetzung:

Es gibt mehrere PET-Liganden für die Abbildung des metabotropen Glutamatrezeptors Subtyp 5 (mGluR5). Die Auswahl des besten PET-Liganden zur Abbildung von mGluR5 ist für eine größere klinische Studie in einer Patientenpopulation erforderlich, aber die Auswahl eines solchen Liganden ist wahrscheinlich schwierig, da die Radioliganden unter unterschiedlichen Bedingungen und in unterschiedlichen Patientenpopulationen bewertet werden.

Der Zweck dieser Studie ist es, den besten PET-Liganden für die Abbildung von mGluR5-Rezeptoren im Gehirn gesunder Probanden zu bestimmen. Dies wird erreicht, indem die mGluR5-Rezeptorbelegung im selben Subjekt unter Verwendung von zwei PET-Liganden mit hoher Affinität zu mGluR5 [(11)C]SP203 und [(11)C]FPEB und unter Verwendung von STX107, einem negativen allosterischen Modulator an mGluR5-Rezeptoren, gemessen wird blockieren die Aufnahme des Radioliganden ins Gehirn. Die zwei Radioliganden wurden basierend auf der Empfehlung der mGluR5-Arbeitsgruppe aus vielen ausgewählt. Zwei serielle PET-Scans mit [(11)C]SP203 und [(11)C]FPEB werden an einem Tag unter Ausgangsbedingungen und an einem anderen Tag unter rezeptorblockierten Bedingungen durchgeführt. Da [(11)C]FPEB bisher noch nicht beim Menschen evaluiert wurde, planen wir, vor der Messung der Rezeptorbelegung Gehirn- und Ganzkörper-Dosimetrie-Scans durchzuführen.

Darüber hinaus möchten wir mit (11)C und (18)F markierte FPEB in derselben Testperson vergleichen – zwei Gehirn-PET-Scans unter Verwendung von [(11)C]FPEB und [(18)F]FPEB werden seriell in derselben Person durchgeführt Thema am selben Tag. Mit (11)C markiertes FPEB hat dieselbe Struktur wie mit (18)F markiertes FPEB, und es wird daher erwartet, dass es ähnliche Bindungsmaße ergibt.

Studienpopulation:

55 gesunde Freiwillige im Alter von 18 bis 55 Jahren.

Design:

Um die Aufnahme und Verteilung von Radioliganden im Gehirn zu charakterisieren, wird eine anfängliche Kohorte gesunder Freiwilliger (n = bis zu 10) PET-Untersuchungen des Gehirns unter Verwendung von [(11)C]FPEB unterzogen. Um die absorbierten Strahlendosen für [(11)C]FPEB abzuschätzen, wird eine Kohorte gesunder Freiwilliger (n = bis zu 10) Ganzkörper-PET- oder PET/CT-Scans unterzogen. Eine nachfolgende Kohorte gesunder Freiwilliger (n = bis zu 15) wird zwei Scansitzungen haben: a) Basislinie, d. h. medikamentenfrei, und b) Blockierung, d. h. mit Medikamenten. Jede Scansitzung umfasst zwei serielle PET-Scans: [(11)C]FPEB und [(11)C]SP203 an einem Tag (Scans morgens und nachmittags). Die Blockierungssitzung findet nach der Verabreichung von STX107 statt, zu diesem Zeitpunkt messen wir auch die Konzentration von STX107 im Plasma. Beide Scan-Sitzungen würden eine Arterienleitung und die Messung der Eingangsfunktion des Ausgangs-Radioliganden, getrennt von Radiometaboliten, sowie der plasmafreien Fraktion des Radioliganden umfassen. Wir planen, bis zu zwei Dosen von STX107 mit drei bis fünf Probanden bei jeder Dosis zu untersuchen. Die Blockade der Hirnaufnahme von [(11)C]FPEB und [(11)C]SP203 wird als Funktion der Plasmakonzentration von STX107 aufgetragen. Eine weitere Kohorte gesunder Freiwilliger (n = bis zu 15) wird sich am selben Tag zwei seriellen Gehirn-PET-Scans mit [(11)C]FPEB und [(18)F]FPEB unterziehen (ein Scan morgens und der andere Am Abend).

Zielparameter:

Die Radioliganden werden nach drei Kriterien bewertet:

1. Spitzenaufnahme des Gehirns. Eine höhere Aufnahme ist besser, da sie ein robusteres Signal liefert, das über einen längeren Zeitraum abgebildet werden kann.
2. Zeitstabilität des Verteilungsvolumens. Wenn die Messung der Rezeptorbindung (d. h. des Verteilungsvolumens) mit zunehmender Bildgebungsdauer stabil ist, ist das Ergebnis gut und stimmt mit dem Fehlen von Radiometaboliten im Gehirn überein.
3. Verhältnis von spezifischer zu nicht verdrängbarer Aufnahme im Gehirn. Die Rezeptorbelegungsstudie kann mit dem sogenannten Lassen-Plot analysiert werden, um die nicht verdrängbare (freier Radioligand plus unspezifisch gebundene) Aufnahme im Gehirn zu berechnen. Der bessere Radioligand hat das bessere Verhältnis von Signal zu Rauschen, was in diesem Fall das Verhältnis von spezifischer zu nicht verdrängbarer Aufnahme ist.